HER2 體系突變可激活HER2信號通路，這種突變常見於浸潤性小葉乳腺癌（ILC）患者中，並且與預後不良有關。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在HER2突變晚期乳腺癌（BC）患者中顯示出強大的抗腫瘤活性。此外，多項臨床試驗表明，HER2靶向抗體 - 藥物偶聯物（ADCs）在攜帶HER2突變的肺癌患者中表現出良好的療效，目前正在評估ADC對HER2突變BC患者的療效。多項臨床前研究表明，通過添加不可逆的TKI可以增強ADCs在HER2突變癌症患者中的治療效果，但這種聯合治療方案在HER2突變BC患者中的潛力尚未報道。在本文報道了攜帶2個激活HER2突變（D769H和V777L）的雌激素受體陽性/HER2陰性的轉移性ILC患者，在接受多線治療後，疾病進展，使用吡咯替尼（一種不可逆的TKI）聯合T-DM1，抗HER2治療表現出顯著且持久緩解。此外，根據本文病例，HER2突變/HER2陰性的晚期BC患者，使用TKI聯合ADC治療似乎是的一種有前景的抗HER2療法，但需要進一步的研究來證實這些發現。
背 景
在晚期乳腺癌（BC）患者中，後線治療階段特別具有挑戰性。然而，隨著基因組譜研究的增加和NGS的臨床應用，晚期BC患者的管理已經進入精準治療時代。因此，可以根據個體患者的基因變異模式探索和設計個性化的治療方案。
HER2基因於1983年首次被發現並克隆。HER2基因擴增導致HER2信號通路激活，這與BC的發生和預後不良密切相關。分別在2006年和2009年，基於單鏈構象多態性分析和NGS分析將HER2突變初步描述為致癌驅動因素。HER2體系突變可以通過激活HER2信號通路來驅動腫瘤進展，但HER2體系突變的頻率低於HER2擴增的頻率，BC患者中HER2體系突變的發生率為2%-4%。HER2陰性或HER2低表達的BC患者中更容易發生HER2體系突變，並且這些突變與患者的低生存率相關。
Ross等人發現，HER2擴增和HER2突變在復發性和轉移性BC患者中的共存率為0.7%。有趣的是，HER2陽性和HER2突變在原發灶中可能是相互排斥的，而在轉移灶中更常同時發生。HER2 突變與浸潤性小葉乳腺癌（ILC）相關，其突變率為5.1%。此外，在攜帶 CDH1突變的ILC 患者中，HER2 體系突變共發生的頻率較高，尤其是在轉移灶中（ILC為15%，而非特定類型的侵襲性BC為5%）。HER2 陽性BC患者的靶向藥物包括單克隆抗體（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）、酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）和抗體-藥物偶聯物（ADC），其中曲妥珠單抗通常被認為是ADC基礎藥物和一線藥物。然而，曲妥珠單抗通常不能有效抑制HER2陰性/HER2突變BC患者，因為HER2在HER2陰性BC患者中的表達水平相對較低，70%-90%的HER2突變發生在激酶結構域。TKI是成熟的抗HER2藥物，用於治療HER2過表達或HER2基因擴增的轉移性BC患者。同樣，TKIs，尤其是研究最多的不可逆TKI之一奈拉替尼，在體外和臨床研究中也顯示出對HER2突變的晚期BC患者的顯著活性，但在HER2擴增的BC患者中，緩解率和臨床獲益率仍低於抗HER2治療。一項正在進行的II期臨床試驗旨在探索TKI圖卡替尼聯合曲妥珠單抗±氟維司群在HER2突變轉移性BC和其他惡性實體瘤患者中的療效（NCT04579380）。
ADC的使用，包括恩美曲妥珠單抗（T-DM1）和德曲妥珠單抗（T-DXd），已被描述用於治療HER2突變型癌症，尤其是肺癌。在一項納入18例HER2突變晚期肺腺癌患者的研究中，觀察到T-DM1的緩解率為44%，中位無進展生存期（PFS）為5個月。此外，DESTINY-Lung 01試驗招募了標準治療難治性的91例轉移性HER2突變的非小細胞肺癌症（NSCLC）患者，結果表明T-DXd顯示出持久的抗癌活性，中位PFS為9.3個月。到目前為止，還沒有臨床試驗專門研究ADC治療HER2突變BC患者的療效。然而，發起DESTINY-Lung 01試驗的Li及其團隊已將HER2突變/HER2陰性轉移性BC患者納入了正在進行的臨床試驗中，該試驗涉及使用T-DXd治療具有激活性HER2突變的晚期實體瘤患者的有效性和安全性（DESTINY-PanTumor01，NCT04639219）。
吡咯替尼是一種抗HER1、HER2 和HER4的不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制劑，在HER2陽性轉移性BC患者中顯示出顯著的抗癌活性。一項多中心III期試驗（PHOBE）的結果表明，與拉帕替尼聯合卡培他濱治療相比，吡咯替尼聯合卡培他濱可顯著改善HER2陽性轉移性BC患者的PFS。在攜帶HER2突變的NSCLC患者衍生的類器官或異種移植模型中，吡咯替尼顯示出比阿法替尼和T-DM1更強的抗腫瘤活性，吡咯替尼單藥治療在60例不可切除的III期或IV期NSCLC患者中表現出顯著的臨床活性，客觀緩解率為30%，中位總生存期為14.4個月。
近期，Kaplan等人報告了一例攜帶激活性HER2突變（HER2 p780_y781insGSP）伴ER陽性及HER2非擴增的轉移性ILC患者，該患者對奈拉替尼聯合卡培他濱治療產生耐藥性，但其隨後的軟腦膜疾病對圖卡替尼聯合卡培他濱治療表現出顯著緩解，PFS為10個月。在其病例報告中，也對TKI單藥治療或與ADC聯合治療HER2突變BC患者的既往、未來及巨大潛力進行了回顧性研究和討論。根據現有證據，既往已經評估了使用各種TKIs治療HER2突變晚期BC患者並顯示出有前景的結果。此外，基於ADC在肺癌中的穩健活性，其可能具有治療HER2突變BC患者的潛力。然而，不可逆的TKI聯合ADC治療攜帶HER2激活突變的晚期BC患者的療效尚未探索。西南醫院的學者們試圖通過展示一例攜帶2個HER2激活突變伴雌激素受體（ER）陽性/ HER2陰性的ILC患者病例來闡述這個問題，該患者對吡咯替尼/ T-DM1 /依西美坦/唑來膦酸治療顯示出顯著和持久緩解。
病 例
一名56歲的女性於2017年被診斷為左乳房IIA期（cT2N0M0）BC。粗針穿刺活檢和免疫組織化學（IHC）染色顯示腫瘤ER陽性（70%+），孕酮受體（PR）陰性，HER2陰性（1+）和Ki67陽性（20%+）。患者接受了4個周期的多柔比星聯合紫杉醇新輔助化療，觀察到部分緩解，隨後進行了根治性乳房切除術（圖1）。術後病理檢查確診為ILC，無腋窩淋巴結受累（0/14），Miller-Payne 3級，非pCR。切除的腫瘤組織進行IHC，結果顯示為ER陽性（70%+），PR陽性（10%+），HER2陰性（1+）和Ki67陽性（5%+）。術後患者接受了2個周期的多柔比星聯合紫杉醇輔助化療，隨後使用來曲唑治療16個月。
圖1 患者臨床治療時間表。
然而，2019年3月胸部CT掃描發現2個肺部轉移灶（圖2）。建議使用CDK4/6抑制劑治療，但患者因經濟情況拒絕此方案。因此，將來曲唑改為氟維司群進行維持治療。3個月後，患者出現呼吸困難和骨痛，肝臟和骨骼中檢測到更多轉移灶（圖2）。此外，早期發現的肺轉移灶體積增大，並有右胸腔積液。肝活檢和IHC證實轉移灶起源於BC，並且ER陽性（60%+），PR陰性，HER2陰性（1+）和Ki67陽性（30%+）。根據全身性疾病進展和明顯臨床症狀，患者於2019年7月至10月接受6個周期的挽救性化療（紫杉醇聯合洛鉑）和4劑唑來膦酸，但治療無效。
圖2 肺、肝和骨轉移的早期系統性轉移代表性圖像。A.CT顯示2例肺轉移灶。B. CT和超聲造影掃描顯示左肝轉移灶。C. 全身骨掃描顯示骨轉移灶。
挽救性化療後，患者於2019年11月至2020年3月期間使用卡培他濱/托瑞米芬/唑來膦酸進行治療。2020年3月CT監測和骨掃描顯示，肺和肝轉移灶縮小，但骨轉移進展（檢測到新轉移灶）。因患者出現無法耐受的手足綜合徵，故改用替吉奧代替卡培他濱。患者於2020年3月開始接受替吉奧/托瑞米芬/唑來膦酸聯合治療，但於同年7月出現疾病進展。2020年7月至2021年1月，治療方案調整為替吉奧/依西美坦/唑來膦酸，但在7個月的治療期間，患者仍出現全身性疾病進展（新檢出肺、椎骨轉移灶）。2021年1月，影像學檢查證實疾病進展，患者出現呼吸困難、腹脹、骨痛加重等症狀。
多學科團隊討論後，建議患者進行基因檢測。對患者肝轉移組織進行NGS檢測顯示2個HER2錯義突變（D769H和V777L）和一個CDH1剪接突變（c.2164 + 1G>C）。經過仔細評估並在患者知情同意下，於2021年1月開始使用吡咯替尼/T-DM1/依西美坦/唑來膦酸治療。該方案開始3個月後，患者呼吸困難、腹脹和骨痛症狀幾乎消失，影像學顯示肺轉移灶和雙側胸腔積液縮小（圖3A）。治療開始後7個月，肺轉移病灶部分緩解，胸腔積液幾乎完全消失（圖3A）。12個月後，肺轉移灶不可見（完全緩解）（圖3B），肝/骨轉移灶部分緩解（圖4）。未發現中樞神經系統轉移。截至到2022年10月，患者已接受吡咯替尼/T-DM1/依西美坦/唑來膦酸聯合治療約21個月，毒性可耐受（2級腹脹；1級疲勞、頭痛和感覺異常；未發生骨髓抑制），既往獲得部分緩解後，疾病保持穩定。
圖3 CT掃描顯示肺轉移灶緩解。A. 靶病灶逐漸部分緩解，左右肺均有胸腔積液。B.右肺靶病灶的完全緩解。
圖4 顯示骨和肝轉移灶緩解圖像。A.患者接受聯合治療18個月後（2022年7月），骨轉移灶的放射性核素攝取量顯著降低。B：左肝轉移灶經聯合治療後，逐漸減小，部分緩解。
討 論
據知，本報告是首例描述TKI 吡咯替尼和ADC T-DM1聯合治療攜帶HER2突變的ILC患者病例。患者在治療開始後21個月達到疾病穩定和部分緩解，因此證明了此方案的有效性。
HER2中的激活突變作為公認的致癌驅動因素，已在大量實體瘤患者中被證明。 在臨床實踐中，針對可操作HER2突變的靶向療法主要在乳腺癌和肺癌患者中進行研究。Bose等人對13種HER2突變進行了功能特徵分析，發現G309A，D769H，D769Y，V777L，P780 ins，V842I和R896C突變是可能導致乳腺癌發生的激活突變。攜帶HER2激活突變的患者可能從抗HER2治療中受益，尤其是不可逆的TKI。V777L和D769H突變是位於激酶結構域的2個常見激活突變，是本文患者的治療靶點。
V777L突變導致HER2第777位胺基酸由纈氨酸（V）替換為亮氨酸（L）。幾項研究報告顯示，在攜帶V777L突變腫瘤患者中，用奈拉替尼和拉帕替尼聯合治療，可降低腫瘤生長和信號活性。在用奈拉替尼治療攜帶HER2 V777L突變癌症患者中也觀察到臨床活性。Croessmann等報道，在HER2變異腫瘤和HER2錯義突變G309A、L755S和V777L的ER陽性腫瘤中，奈拉替尼可逆轉雌激素剝奪療法耐藥和氟維司群耐藥。此外，在Lei等人報道的一例攜帶V777L突變的HER2陰性晚期BC患者，使用曲妥珠單抗聯合長春瑞濱治療，並取得了良好療效。然而，一項初步研究表明，在HER2陽性轉移性乳腺癌患者中，HER2 V777L突變可能介導對曲妥珠單抗耐藥。本文患者不僅攜帶V777L突變，還攜帶D769H突變，導致HER2激酶結構域α螺旋769位的天冬醯胺被組氨酸取代，影響ATP與HER2的結合併增加HER2二聚化。一項臨床前研究表明，攜帶D769H突變的患者對奈拉替尼也很敏感。因此，V777L突變和D769H突變共存或單獨存在，可作為多項臨床研究中評估TKI或ADCs在BC和其他實體瘤患者中療效的生物標誌物（NCT04579380，NCT04209465，NCT04172597，NCT04644237）。
吡咯替尼被認為對HER2突變患者具有潛在治療益處。一項納入10例HER2突變轉移性BC患者，使用吡咯替尼治療的單臂前瞻性II期研究報告，1例患者獲得完全緩解，3例患者獲得部分緩解，中位PFS為4.9個月（95%CI：3.8-6.0個月），臨床獲益率為60%（CR+PR+疾病穩定超過24周）。此外，目前有許多關於TKIs治療HER2突變BC患者的相關研究正在進行中。例如，有一項II期開放標籤多中心研究，其主要目標是評估波齊替尼（Poziotinib）在5個隊列中的療效和安全性/耐受性，該隊列包括30例既往接受過治療的HER2陽性或HER2陰性，伴有HER2激活突變的BC患者（NCT04172597）。然而，儘管最近的研究和臨床試驗表明，TKIs單藥治療HER2突變/HER2陰性晚期BC患者可能具有良好的療效，但由於其臨床活性在臨床獲益率，緩解持續時間，PFS和總生存期方面受到限制，TKIs尚未被批准用於治療HER2突變的BC患者。此外，獲得性守門突變、PI3K/AKT/mTOR 通路激活以及 HER2和HER3共突變均可導致原發性或新發性耐藥，因此這些突變是影響TKIs療效的潛在障礙。來自MutHER和SUMMIT試驗的數據表明，攜帶HER2 突變的ER陽性BC患者可以從雙重阻斷療法中受益，例如奈拉替尼加氟維司群，這些療法已顯示出較長的PFS和緩解持續時間，以及高於奈拉替尼單藥治療的臨床獲益率（38% vs 30%）。
T-DM1是一種靶向HER2的ADC，由曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1偶連而成，已批准用於HER2擴增或過表達的轉移性BC患者。Mukohara等人報告了一例攜有HER2擴增和L755S突變的BC患者，該患者在曲妥珠單抗和拉帕替尼聯合治療後初始進展，使用T-DXd治療獲得顯著緩解。T-DM1和T-DXd都被證明是治療HER2突變肺癌患者療效較好的藥物。目前，ADC治療HER2突變轉移性BC患者的潛力尚不清楚，但一項關於T-DXd治療HER2突變BC患者的療效的臨床試驗正在進行（NCT04639219）。
TKIs和ADCs聯合治療HER2突變患者值得進一步研究探索。T-DM1聯合奈拉替尼治療HER2陽性轉移性BC患者的安全性評估顯示，63%（12/19）的患者獲得部分緩解，且不良反應可耐受。此外，已經證明不可逆的泛HER TKI波齊替尼通過降低突變型HER2的泛素化來上調HER2細胞表面表達，從而增強T-DM1的抗腫瘤活性。值得注意的是，在攜帶HER突變患者來源的腫瘤異種移植小鼠模型中，波齊替尼和T-DM1聯合治療可使腫瘤完全消退。然而，Li等人報告，HER2泛素化和內化，而不是其過表達，是介導內吞作用以及ADC（T-DM1和T-DXd）療效的關鍵機制。此外，在聯合治療的背景下，不可逆的TKIs-奈拉替尼和阿法替尼分別增強受體的泛素化和促進了ADC內化。有趣的是，這兩項研究在表型結果方面有共同點。需要進一步的研究來解釋這種現象。
在本例中，選擇吡咯替尼作為抗HER2藥物。該決定基於以下幾個方面：發現HER2中的2個激活突變（D769H和V777L），在HER2激活突變患者報告中顯示使用TKIs有較好療效，先前的多線治療對患者無效，以及藥物可及性等實際問題（本文章發表時T-DXd在中國不可及）。儘管ADC目前尚未被批准用於治療HER2突變的轉移性BC患者，但基於先前報道的ADC單藥治療和ADC聯合不可逆TKI治療HER2突變肺癌患者的臨床活性，以及正在進行的評估ADC治療HER2突變的轉移性BC患者療效的試驗結果，推測本文患者將從治療方案中添加T-DM1受益。此外，依西美坦也加入患者的治療方案中。因為既往研究表明，同時阻斷ER信號可以改善HER2突變轉移性BC患者的預後。該患者使用吡咯替尼/T-DM1/依西美坦/唑來膦酸聯合治療後，獲得顯著緩解和持久的PFS。因此，根據現有證據和對該患者的治療經驗，認為這是目前對於攜帶HER2激活突變的轉移性BC患者的理想聯合治療方案。
本文病例的結果表明，TKI和ADC聯合治療是對HER2突變晚期BC患者的有效方案。正在進行的有關該治療方案的試驗有望提供進一步的證據，證明該治療方案的應用以及如何根據檢測到的基因突變或患者對其他治療方案的反應，對其進行個性化定製。此外，該報告還強調了在具有挑戰性的病例中使用NGS來檢測靶點突變的必要性，因為這可以幫助臨床醫生做出正確的治療決策並帶來更好的結果。
參考文獻：Tian H, Qu M, Zhang G, Yuan L, Shi Q, Wang Y, Yang Y, Zhang Y, Qi X. Dramatic Response to Pyrotinib and T-DM1 in HER2-Negative Metastatic Breast Cancer With 2 Activating HER2 Mutations. Oncologist. 2023Apr 29:oyad122. doi: 10.1093/oncolo/oyad122. Epub ahead of print. PMID: 37120151.