本文報道了一名57歲女性患者和一名77歲女性患者因早期子宮內膜中腎樣腺癌就診。前者無深肌層浸潤，無區域淋巴結受累。後者有深肌層浸潤，存在淋巴血管間隙浸潤（LVSI），無區域淋巴結受累。兩名患者的腫瘤細胞免疫組織化學染色（IHC）檢測均顯示陽性表達PAX8、GATA-3、CD-10、TTF-1、AE1/AEs、Ki67、P53和P16。通過二代測序（NGS）檢測原發腫瘤的基因突變。前者檢出KRAS基因突變。後者存在KRAS、PIK3CA和PPP2R1A突變。據研究者所知，這是首次在英文文獻中報道中腎樣腺癌（MLA）存在PPP2R1A突變。
研究背景
中腎樣腺癌（MLAs）是發生於子宮體，尤其是子宮頸和卵巢的罕見腫瘤。與衍生自胚胎中腎（Wolffian）殘體的子宮頸中腎癌不同，子宮內膜和卵巢MLA被認為是通過轉分化過程從苗勒管（Müllerian）基底衍生而來，因為它們通常攜帶在Müllerian腫瘤中更常見的基因共突變。
子宮內膜癌可分為4種分子亞型，且具有顯著的預後意義。新的組織學亞型包括腸型黏液癌和中腎樣腺癌。子宮內膜中腎樣腺癌最近被認為是一種侵襲性亞型和罕見的上皮性子宮內膜癌（EMC），已被添加到世界衛生組織女性生殖器腫瘤分類中。子宮內膜中腎樣腺癌的特徵是KRAS和NRAS突變，GATA3和TTF1陽性，雌激素受體和孕激素受體陰性。
中腎樣腺癌和子宮內膜樣癌在一般的病理學檢查中沒有明顯的區別，在缺乏IHC和分子特徵的情況下鑑別診斷通常很困難。有時，腫瘤蛋白53（TP53）突變與可能從MLA轉化為未分化癌有關，這使事情更加混亂。
另一個令人困惑的是中腎腺癌（MA），這是一種起源於子宮頸和陰道的獨特惡性腫瘤。與MA相比，MLA具有侵襲性生物學行為，包括更深的肌層浸潤、更頻繁的宮頸間質侵犯、更頻繁的淋巴血管或遠處轉移、更晚的分期和更高的復發率。MLA是起源於中腎腫瘤，還是與中腎腺癌非常相似的Muller 's瘤，目前仍存在爭議。它們在形態學和免疫組織化學上與來源於中腎殘端的MA相似。由於具有相同的KRAS或NRAS突變，MLA與其他Muller腫瘤的相關性和克隆性已被證明。在MA和MLA之間進行全蛋白質組學檢測是很難分析的。
MLA常被誤診為子宮內膜癌。一個非常奇怪的現象是，當子宮原發灶仍然相對局限時，腫瘤就會出現遠處轉移。與其他常見的子宮內膜癌相比，子宮內膜MLA的分期更晚。一些病例系列研究表明，與匹配的漿液性EMC患者相比，子宮內膜MLA患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）更差。
病例1
例1於57歲時就診，絕經後出血2個月，絕經5年。超聲檢查子宮內膜厚度為8.8mm。她接受了宮腔鏡檢查。最初病理報告為子宮內膜樣腺癌。MRI還顯示子宮內膜腔內有一個2.2 cm的線狀軟組織病變。子宮內膜病變似乎未侵犯子宮深肌層。PET-CT檢查無腹膜、淋巴結及遠處轉移證據。術前血清CA 125在正常範圍內，CA 199（36.7U/ml）略高於正常值。患者睡眠良好，排便正常，食慾一般。體重無明顯增加或減少。
20年前，患者因宮外孕切除了右側輸卵管。首次月經來潮年齡13歲，既往月經周期為7/30，月經量平均，無痛經。患者於1986年生下了一個健康的兒子。患者的遺傳性疾病家族史包括姐姐患乳腺癌，叔叔患肺癌，阿姨患肺癌。患者身高159 cm，體重71.3 kg，BMI 28.32 kg /m2。
婦科檢查：外陰：已婚型。陰道：無異常。宮頸：無接觸性出血。子宮體：大小正常，無壓痛。附件：無明顯腫塊，無壓痛。因臨床診斷為子宮內膜癌，行子宮全切+雙側卵巢切除+左側輸卵管切開+雙側盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結清掃術。最終病理報告為中腎樣腺癌，最大徑1.8 cm，肌層浸潤＜50%，無實質LVSI。共清掃淋巴結26枚，未發現盆腔及腹主動脈旁淋巴結轉移。確診為FIGO IA期。患者術後22個月，沒有疾病進展的跡象。
免疫組化：
PAX8(+)、ER(-)、PR(-)、P53(野生型)、WT1(-)、Vimentin(部分+)、HNF1β(部分+)、NapsinA(-)、CD56(部分+)、AE1/AE3(+)、GATA3(部分+)、CD10(+管腔型)、TTF1(+)、Calretinin(-)、Ki67(60%+)、PD-L1(22C3，CPS＜1)（圖2）。
圖2
分子分析：
使用NGS大panel進行NGS檢測，結果顯示僅檢測到一個具有臨床意義的突變，為KRAS G12V（變異丰度：39.30%）（圖3）。
圖3
病例2
病例2於77歲就診，絕經後出血2個月，絕經30年。子宮內膜厚度為4.4mm，超聲檢查發現一個35*30*34mm的腫塊，與子宮內膜無邊界。MRI顯示子宮後壁3.7cm腫物，但子宮內膜腔內未見腫物。患者行PET-CT檢查，未發現腹膜、淋巴結或遠處轉移。術前血清CA125為732.4U/ml，CA199（48.5U/ml）水平略高於正常值。患者睡眠良好，排便正常，食慾一般。體重無明顯增加或減少。
患者有高脂血症病史2年余，服用他汀類藥物20 mg qd，目前控制。因甲狀腺結節病史1年余，口服優甲樂50 mg qd，病情控制良好。有腦梗死病史1個月余後服用華法林，於2021年7月1日後停用帕拉貝林1#qd。否認糖尿病、高血壓等慢性病史。闌尾切除和扁桃體手術在50年前進行。40年前接受過乳腺纖維瘤手術。她的孩子均為足月自然分娩。否認有家族遺傳史。
婦科檢查：外陰：已婚型。陰道：少量暗紅色積血。宮頸：無接觸性出血。子宮體：大小正常，無壓痛。附件：無明顯腫塊，無壓痛。術前2個月患者出現急性腦梗死，持續服用華法林1.25片。因臨床診斷為子宮體惡性腫瘤，進行全子宮切除術+雙側輸卵管附件切除術，未行雙側盆腔淋巴結及腹主動脈旁淋巴結清掃術。病理報告為FIGO IB期中腎樣腺癌，最大徑3.5 cm，肌層浸潤＞50%，可見部分LVSI灶。經多學科討論（MDT）後，建議患者術後接受6個周期的紫杉醇+鉑類為主的聯合治療，並給予放療。因IV度骨髓抑制，在每周TC化療（T120mg，C180mg）2次後，改為每周TC化療（T90mg，C150mg）8次。此後共放療5次，PTV：50.4Gy/28Fx，PTVnd：56Gy/28Fx。由於COVID 19，在盆腔外照射後近距離治療推遲了4個月。
隨訪27個月，患者血清CA125升高（CA125 56.4U/ml）。術後27個月複查CT提示雙肺多發新髮結節，考慮轉移。進一步的診斷和治療仍在進行中。具體時間線見圖1。
圖1
免疫組化：
PAX-8(+)、ER(+20%，中強染色)、P16(部分+)、P53(野生型)、Vimentin(+)、β-連環蛋白(膜+)、GATA3 (+)、CD10(+管腔型)、TTF1 (+)、Ki67 (+20%)、WT-1(-)、PR(-)、P40(-)、HNF1β(-)、PD-L1(22C3，CPS＜1)（圖2）。
分子分析：
使用NGS大panel進行NGS檢測，結果顯示檢測到3種有臨床意義的錯義突變：KRAS G12V（變異丰度：30.27%）、PIK3CAG1007R（變異丰度：11.45%）、PPP2R1A R183W（變異丰度：13.11%）（圖3）。
討 論
流行病學：
中腎樣腺癌是一種罕見的腫瘤。在子宮內膜癌中占比為1%。Deolet E等人報道了115例子宮相關和39例卵巢相關的中腎樣癌。中腎樣癌的年齡分布範圍為26 -91歲。
發病機制：
在胚胎髮育過程中，雌性有兩對原始生殖管：副腎（Mullerian管）和中腎（Wolffian）管。在女性胚胎中，Mullerian管成為女性生殖管，而中腎管退化。然而，中腎管的殘留可能以上皮包涵體的形式沿著女性生殖道持續存在，這被稱為中腎管殘留物。
胚胎殘留物主要分布於卵巢旁和宮頸間質深部。因此，女性生殖道中腎癌最常發生在子宮頸和陰道，而不是女性上生殖道。
通常，子宮癌起源於子宮內膜繼發子宮肌層受累，與中腎殘留無關。與子宮頸中腎癌(胚胎性中腎（Wolffian）)不同，子宮內膜和卵巢MLA被認為是通過轉分化過程從Mullerian 底物產生的，因為它們通常含有Mullerian 腫瘤更典型的基因共突變。
與Mullerian病變相關的MLA病例均需與中腎基底相鑑別。Mullerian病變之間存在共性，均存在KRAS和NRAS基因突變。
形態學、免疫組織化學和分子分析：
這2個病例具有不同的組織學形態和分子特徵。病例1為典型的管狀型KRAS基因突變病例。KRAS基因突變在子宮內膜MLA中具有特徵性。7例子宮內膜或卵巢MLAs的基因組分析顯示，所有MLAs均攜帶典型的激活KRAS突變（G12D或G12V）。
病例2為導管乳頭狀，需與子宮內膜樣癌、透明細胞癌和漿液性癌等鑑別。免疫組織化學TTF1、GATA3、CD10和calretinin陽性有助於MLA的診斷。在病例2檢測到的3種基因突變中，KRAS的變異丰度最高（32.27%，圖2D），分別是其他2種基因的2倍（PIK3CA：11.45%；PPP2R1A：13.11%）。在本例中，KRAS突變似乎是早期事件，隨後PIK3CA和PPP2R1A突變出現在亞克隆腫瘤細胞中。因此，這兩種突變的變異丰度較低。PIK3CA突變在MLA中相對常見。
據研究者所知，這是首次在英文文獻中報道MLA存在PPP2R1A突變。PPP2R1A作為一種抑癌基因，在40%的子宮內膜漿液性癌中頻繁發現失活突變。PPP2R1A突變也發生於子宮內膜子宮內膜樣癌和透明細胞癌，但發生率要低得多（分別為5%和7%）。本研究病例2的PPP2R1A錯義突變R183W是子宮內膜癌的熱點突變。
PPP2R1A與子宮內膜癌：
蛋白磷酸酶2A（PP2A）是一種絲氨酸-蘇氨酸磷酸酶，控制多種細胞功能。PPP2R1A基因位於19號染色體（19q13.41）上，位於R182和R183殘基熱點區域之外。所有PPP2R1A突變都涉及亞基A和B介面之間的α-螺旋重複，這強烈提示兩個亞基的結合在癌症發展中是至關重要的。
PPP2R1A編碼蛋白磷酸酶2A全酶的恆定調節亞基，是四種主要的絲氨酸蘇氨酸磷酸酶之一。它在DNA複製中起校對作用，防止基因突變。研究表明，PPP2R1A基因突變與子宮內膜癌的發生、發展密切相關。當PPP2R1A突變時，其功能受損，導致MMR通路的破壞和隨後的微衛星不穩定，促進腫瘤的發生髮展。
癌症基因組圖譜（TCGA）研究網絡將所有子宮內膜癌分為四類。「高拷貝數」組顯示出越來越多的細胞周期失調（如CCNE1、MYC、PPP2R1A、PIKCA、ERBB2和CDKN2A）和TP53突變（90%）。
PPP2R1A和子宮腺肌病引起的子宮內膜樣子宮內膜癌：
Hiroshi Yoshida等人發現3例EC-AIA（子宮腺肌病惡變）至少合併有兩種分子變異。KRAS、TP53、PIK3CA和PPP2R1A基因突變，若EC-AIA中至少攜帶其中兩種基因變異的聯合可能導致鄰近子宮腺肌症的癌變。近年來，子宮內膜異位症轉變為癌變的原因引起了人們的關注。可嘗試KRAS、TP53、PIK3CA、PPP2R1A基因突變檢測。
PPP2R1A的預測和預後價值：
PPP2R1A在細胞周期調控、細胞凋亡和DNA損傷修復等生物學過程中發揮重要作用。它參與腫瘤的發生、發展和治療耐藥。因此，研究PPP2R1A對腫瘤患者預後的預測價值變得越來越重要。
近年來研究發現，PPP2R1A突變在子宮內膜癌等多種癌症中發生率較高。這些突變可能導致腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移能力增加，從而影響患者的預後。因此，檢測腫瘤樣本中PPP2R1A基因突變對評估子宮內膜癌患者疾病進展風險和預後至關重要。
PPP2R1A基因突變與子宮內膜樣型和漿液型EC患者的不良預後相關。原因可能是：1、PPP2R1A突變導致MMR基因功能受損，微衛星不穩定性增加，使腫瘤更易發生基因突變，從而增加腫瘤惡性程度。2、PPP2R1A突變影響腫瘤細胞的增殖和凋亡，促進腫瘤的發生髮展。3、PPP2R1A突變可能與腫瘤免疫逃逸有關，使腫瘤細胞逃避免疫監視和攻擊，增加不良預後的風險。
雖然MLA的起源尚不明確，但有證據支持至少有些病例不像中腎腺癌（MA）那樣來自殘餘中腎管。不同的IHC表達模式以及MLA與低級別漿液性腺癌的共存提示MLA和MA可能存在不同的起源。子宮內膜MLA可能來自伴有繼發性中腎分化的苗勒管型癌，或來自子宮內膜的多能幹細胞。PPP2R1A R183W突變在MA中尚未見報道。相反，PPP2R1A R183W突變在其他類型子宮內膜癌中的發生，為病例2中MLA的非中腎管起源提供了進一步的證據。
治療和預後：
子宮內膜MLA的治療差異很大。幾乎所有患者都接受前期手術，但輔助治療不同，包括放療、激素治療或化療，最佳輔助治療方案尚不明確。對於復發性子宮內膜癌患者，醫生需複查原病理切片。在患者初次手術時應詳細描述子宮內膜MLA。腫瘤樣本存在KRAS基因突變，是子宮內膜MLA的特徵。薈萃分析顯示，1995年以來，僅5例早期子宮內膜癌患者接受了以紫杉醇和鉑類為基礎的術後聯合化療。由於MLA子宮內膜癌患者術後無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較差，因此不僅對於高分期病例，對於早期病例也應給予以卡鉑+紫杉醇為主的積極輔助化療。鑒於這些腫瘤罕見，關於子宮內膜MLA治療的數據有限。
對於本文中的2例患者，研究者結合既往報道的所有MLA病例和研究制定治療方案。雖然均為早期，但應接受6個周期的紫杉醇+鉑類聯合化療和放療。
但目前尚無最佳治療方案。輔助放療和/或化療的療效仍不清楚。尚未證實MLA的具體治療方法。子宮內膜MLA的5年疾病生存率約為72%。病例1和病例2均接受了化療和放療。27個月後，病例2出現肺部復發。病例1未見復發。2名患者仍需長期隨訪。
PPP2R1A在未來液體活檢中的應用：
液體活檢是一種通過檢測血液中循環腫瘤DNA和生物標誌物來探索早期癌症檢測、診斷、治療後監測和化療選擇的方法。未來，開發檢測腫瘤樣本和液體活檢中體細胞突變的方法，對腫瘤的早期篩查和監測具有重要意義。PPP2R1A體細胞突變的檢測在未來可以選擇作為II型EC的生物標誌物。
MLA的術後病理學檢查，包括形態學、免疫組織化學，尤其是分子譜，對該病的準確診斷非常重要。分子譜的研究仍需進一步探索，MLA的起源和分子基礎是未來研究的方向。
值得一提的是，我司基於NGS平台的「實體瘤全外顯子組基因檢測」、「實體瘤1299基因檢測」、「實體瘤680基因檢測」、「實體瘤201基因檢測（基礎版和PLUS版）」和「子宮內膜癌118基因檢測」包括上述提到的KRAS、NRAS、TP53、PIK3CA和PPP2R1A等，指導靶向、免疫、化療、遺傳及預後，滿足患者的多樣化檢測需求。
參考文獻：
Cai, Lei et al. 「Case Report: The first report of PPP2R1A mutations in mesonephric-like adenocarcinoma of endometrial carcinoma.」 Frontiers in oncology vol. 13 1212648. 4 Dec. 2023, doi:10.3389/fonc.2023.1212648