背 景
脈絡叢癌（CPC）是一種罕見的 CNS WHO 3 級惡性原發性腦腫瘤，起源於脈絡叢上皮。CPC主要發生於兒童，在成人中極為罕見。一項納入了1989 年至 2013 年間 452 例兒童和成人 CPC 的報告顯示，中位總生存期為 2.7 年。具有 TP53 胚系突變的兒童 CPC 與李-佛美尼綜合徵相關，與較差的預後和 5 年生存率相關（TP53 免疫陽性為 0%，TP53 免疫陰性為 82%）。然而，關於成人CPC基因圖譜和輔助靶向治療療效的數據仍然有限。本研究呈現了一名 53 歲 CPC 女性患者 5 年的病程，開顱手術實現近全切除（NTR），被診斷為 CPC，隨後進行全腦全脊髓放療和基於NGS檢測結果的新型靶向治療。
病 例
一名 53 歲的右撇子女性因頭痛和視力模糊 15 天到急診室就診。由於症狀持續存在，接受了腦磁共振成像（MRI），顯示左側腦室內強化腫塊（圖1A-1C）。預約了手術。但在出現症狀 28 天后，出現嚴重的頭痛、噁心、嘔吐，在浴室里摔倒。重新到急診室，計算機斷層掃描（CT）顯示左側腦室內出血。重複MRI顯示左側腦室內強化腫塊顯著增大。ITK-SNAP 體積軟體（版本 3.6.0-RC15）顯示，腫塊增強後強化區域在 51 天內增加了 7.74%（圖 2A-2F）。立即接受左側頂枕開顱手術，經頂上小葉進入左側腦室。在手術過程中，實現了顯著腫塊切除、凝血和三角區脈絡叢廣泛切除，MRI 顯示近全切除（NTR）（圖 1D-1F）。
圖1
圖2
顯微鏡檢查顯示，癌具有乳頭狀結構，纖維血管核心內襯有單個至區域多層、顯著多形性上皮細胞。免疫組化染色顯示波形蛋白、CAM 5.2 和 S-100 瀰漫性強表達（圖 3J 和 3K）。Masson 三色染色顯示乳突纖維血管核心（圖 3G）。腫瘤還顯示突觸素瀰漫性中度至弱表達和碳酸酐酶IX廣泛的中度至強表達（圖3E和3L）。膠質纖維酸性蛋白（GFAP）表達很少見於散在腫瘤細胞，主要見於神經組織附著邊緣（圖3D）。Ki-67標記指數為10%-15%（圖3F），P53弱核表達。CD34僅血管表達（圖3I）。腫瘤對 CK7、CK20、pankeratin、TTF-1、CDX-2、ER、PR、PAX-8、GATA3 和嗜鉻粒蛋白免疫陰性。這些發現符合脈絡叢癌（CPC），CNS WHO 3級的診斷（圖3A-3C）。NGS檢測顯示PTEN（E43f*9）和PREX2（R297C）突變。意義未明的變異（VUS）包括 AKT3（剪接位點 1355-1G>A）、MED12（R303Q）、MLH1（T545A）、TP53（F338L）和 TSC2（K657Q）。
圖3
分期脊柱MRI顯示C5-C6神經根強化（圖4A），符合種植轉移。腦脊液（CSF）細胞學檢查顯示背景淋巴細胞和組織細胞，惡性細胞陰性。
圖4
放療方案包括全腦 18 Gy 分 10 次，全脊柱 18 Gy 分 10 次，以及腫瘤瘤床強化 18 Gy 分 10 次。總劑量為 42天內 54 Gy 分30次（圖4B和4C）。
放療後4個月（圖1G-1I），患者病情穩定，但報告動機減弱和短期記憶減少。神經心理學評估顯示處理速度輕度受損，言語評估中度受損。然而，在學習、回憶口頭信息和口頭流利度方面的困難可能歸因於英語是其第二語言。在注意力、工作記憶、視覺學習和回憶以及執行和視覺空間功能方面的檢測結果正常。
放療後 4 個月，針對 PTEN 突變，接受了依維莫司治療，起始劑量為 5 mg，每日一次，1 周后增加到 10 mg，每日一次。由於骨髓抑制、疲勞和痤瘡樣病變，多次暫停治療，然後在初始給藥後 18、25 和 28 周恢復治療，劑量為10 mg，每日一次（圖 5）。根據不良事件通用術語標準 5.0 版，經歷的不良事件為 1 級。接受了 12 個月的治療（圖 1J-1L），隨後每 3-6 個月進行一次腦部 MRI。放療後 21 個月，病情穩定，無復發跡象，但出現瀰漫性液體衰減反轉恢復序列（flair）改變，可能是放療所致（圖 1J-1O）。目前，患者情況良好，有輕度認知障礙，仍處於緩解。
圖5
討 論
許多關於成人 CPC 的研究包括人口統計學、位置、症狀和治療反應。然而，關於成人 CPC NGS 基因圖譜和靶向治療反應的的數據仍然有限（表 1）。抑癌基因 PTEN 是磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號通路的負調節因子。PI3K 是細胞生長、代謝和存活的主要調節因子。PI3K 介導的 PIP3 產生導致 AKT 和 mTOR 通路的激活。mTOR 的異常激活是腫瘤細胞增殖和轉移的關鍵。PTEN 突變與多種癌症有關，包括乳腺癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌、膠質母細胞瘤、子宮內膜癌和卵巢癌。PTEN 突變與成人 CPC 之間的相關性尚未被描述，可能是因為成人 CPC 的罕見性以及在這些病例中缺乏 NGS 研究。
表1
一項案例研究報告了一名 34 歲 CPC 女性患者攜帶 PTEN、VHL、MSH6、NOTCH1、RB1 和 TP53 突變。後來被診斷為具有胚系 MSH6 突變的 Lynch 綜合徵。另一項案例研究報告了兒童 CPC 攜帶 PI3KR1（位於 15q31.1 的 PI3K 亞基）突變，具有顯著功能缺失。PI3KR1 參與 mTOR 通路，提示 PTEN 是常見的突變基因和有前途的治療靶點。我們患者存在 PTEN（E43fs*9）和 PREX2（R297C）突變，TP53 免疫陰性，與 Lynch 綜合徵無關，提示潛在的成人 CPC 腫瘤異質性。此外，我們患者沒有腫瘤個人或家族史，使得胚系突變或綜合徵不太可能為一種解釋。
另一個顯著的基因變異是 PREX2（R297C）突變，其與神經膠質瘤、肝細胞癌、黑色素瘤以及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌有關。然而，之前沒有研究報告 CPC 患者攜帶 PREX2 突變。PREX2 位於 PTEN 下游，調節 PREX2 表達。PTEN 缺失導致 PREX2 和 PI3K/AKT 信號通路顯著上調，最終 mTOR 和下游活性增加。這進一步表明了 PTEN 突變在驅動成人 CPC 癌細胞增殖中的重要性。
目前，關於 CPC 在手術和放療後是否應進行輔助治療，尚無指南參考。異環磷醯胺、卡鉑和依託泊苷化療，替莫唑胺輔助治療和幹細胞移植尚未證明可以預防復發。依維莫司是 mTOR 通路蛋白激酶抑制劑，已用於腎細胞癌和晚期乳腺癌。作為一種親脂性化合物，其可以穿過血腦屏障。在腦腫瘤中，依維莫司已用於治療結節性硬化症患者室管膜下巨細胞星形細胞瘤，其作為單藥治療或輔助治療用於其他兒童腦腫瘤也顯示出潛在益處。我們患者的 NGS 結果顯示，存在意義未明的 TSC2 K657Q 變異。儘管對其與 CPC 或其他惡性腫瘤的相關性了解有限，但依維莫司在結節性硬化症患者中的潛在療效提示，該變異可能會影響腫瘤對依維莫司的敏感性。
由於病例報告的局限性，很難就mTOR抑制劑對成年CPC患者的有效性得出明確的結論。先前有研究報道了兒童 CPC 進行 mTOR 通路靶向治療，儘管已發表的相關研究有限。一項病例報告描述了一名患者接受靶向 mTOR、PDGFRB、FGF2 和 HDAC 通路的西羅莫司、沙利度胺、舒尼替尼和伏立諾他治療，治療 1 年後仍然情況良好。患者基因檢測顯示 EIF4E 過表達，用西羅莫司靶向 mTOR 時，被抑制。
據我們所知，這是首例關於成人CPC手術和放療後依維莫司輔助治療成功的病例報告。由於進行 NGS 的成人 CPC 患者數量有限，該病例可以幫助了解成人 CPC 的發病機制，此外，我們患者在診斷後 5.2 年病程穩定，提供了一種可行的輔助治療的證據。依維莫司在 PTEN 突變的 CPC 患者中顯示出希望。鑒於成人 CPC 的罕見性，以及病例報告的局限性，需要進行前瞻性臨床試驗，評估依維莫司作為輔助治療的療效。我們推薦CPC患者進行NGS檢測，來擴展對mTOR通路異常的了解，並且NGS結果可能提供更多的治療選擇。
參考文獻：
Zhang JJ, Rodriguez Quintero JC, Nahm JK, Bhattacharjee MB, Nunez LC, Riascos RF, Blanco AI, Day AL, Zhu JJ. Novel Adjuvant Targeted Approach for PTEN-Mutated Choroid Plexus Carcinoma in Adults: Case Report and Literature Review. JCO Precis Oncol. 2023 Aug;7:e2300128. doi: 10.1200/PO.23.00128. PMID: 37535883.