現代疾病分類學為精準醫學構建了一個框架，將傳統的病理學標準與臨床和基因組特徵相結合，來定義疾病實體。全球最常見的兩種淋巴瘤亞型是濾泡性淋巴瘤（FL）和瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤。儘管 BCL2 易位是大多數淋巴結 FL 的特徵性標誌，但最近的研究發現濾泡中心來源的病變間存在顯著差異。BCL2 陰性 FL 是一種遺傳異質性疾病，發生於淋巴結和結外部位。在兒童中已發現幾種不同的實體，包括兒童型 FL、睪丸 FL 和伴有 IRF4 重排的大 B 細胞淋巴瘤。瀰漫性大B細胞淋巴瘤是侵襲性B細胞腫瘤家族，發病機制和臨床特徵具有明顯差異。>20年前的基因表達譜分析發現細胞起源是關鍵的鑑別因素，而最近高通量測序識別了高度多樣化的突變譜，為未來改善靶向治療和患者預後指明了方向。
研究背景
過去，淋巴瘤和其他腫瘤的分類基於組織病理學。1863 年，Rudolf Virchow首次使用了淋巴肉瘤一詞。1898 年和 1902 年，Carl Sternberg 和 Dorothy Reed 分別描述了特徵性雙核和多核巨細胞，後來被稱為 Reed-Sternberg 細胞。當代淋巴瘤分類始於 Rappaport，在 1966 年出版的武裝部隊病理學研究所分冊中描述了概念，根據細胞類型和結構特徵對淋巴瘤進行分層，並提出了結節型淋巴瘤。然而，他沒有將這種模式歸因於正常淋巴濾泡。隨後，Karl Lennert 識別了正常生髮中心和具有濾泡生長模式的淋巴瘤之間的共同細胞學特徵，創造了中心細胞和中心母細胞這兩個術語，今天我們仍然使用這兩個術語來描述構成濾泡性淋巴瘤（FL）的主要細胞。免疫學革命始於 1970 年代，當時許多作者試圖將淋巴瘤與正常免疫系統細胞聯繫起來。1974 年，Jaffe 等人發現結節型淋巴瘤細胞與正常生髮中心細胞一樣，表達補體受體，證實其濾泡中心來源。然而，我們仍然稱之為瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的進展較為緩慢。儘管早期研究發現這些更具侵襲性的腫瘤中許多是 B 細胞來源的，但這種淋巴瘤亞型的臨床相關細分是最近的進展。
如今，正進入個體化醫療時代，傳統的診斷方法正在與基因組研究相結合，促進對腫瘤疾病的了解。這種方法被修訂後的歐美淋巴瘤分類所接受，隨後被世界衛生組織分類採用。過去，FL 和 DLBCL 被視為單一疾病，是全球最常見的淋巴瘤亞型。然而，最近的基因組研究揭示了顯著的多樣性，即使在形態相似的病變中，這些進展影響了臨床診斷和管理。
濾泡性淋巴瘤
簡單來說，FL 是一種 B 細胞惡性腫瘤，在組織學和表型上類似於正常濾泡。濾泡中心腫瘤不是單一疾病，而是包括幾種不同的實體，其在生物學、臨床行為和管理方面有所不同。經典型 FL 是最早發現的與重現性基因變異 [BCL2 重排（BCL2 R）] 相關的淋巴瘤亞型之一。這種形式的 FL 起源於在Ig基因重排早期階段獲得 t（14;18）的骨髓前體細胞（圖1）。該易位為創始人事件，臨床上顯著的疾病是由互補遺傳和表觀遺傳改變的連續積累引起的。在 FL 中，稱為克隆祖細胞的細胞經歷多個生髮中心再入周期，克隆擴增、基因組不穩定和最終播散。早期研究在健康成人中發現了攜帶t（14;18）的細胞，稱為 FL 樣 B 細胞。這種細胞可見於約 70% 的 >50 歲的個體。不過，在這種情況下，後續 FL 的風險極低，在 0.01% 的範圍內。
圖1
在反應性淋巴結中發現了 FL 樣 B 細胞的組織學對應物，最初稱為原位 FL，現命名為原位濾泡性腫瘤，其臨床進展風險低，為 <5%。十二指腸型 FL 是 FL 密切相關的早期形式。通過陣列比較基因組雜交，這兩種早期病變 BCL2 易位以外的基因變異水平較低。可能具有 CREBBP、EZH2 和 TNFRSF14 突變。KMT2D 突變似乎是較晚事件，與進展風險增加有關。
FL 的復發通過線性和趨異進化發生。隨時間推移的組織學進展是 FL 生物學的固有部分。很大一部分 FL 患者在其臨床病程中會經歷組織學進展和轉化。該疾病可能獲得截然不同的表型，甚至可能表現出譜系轉化。最常見的組織學進展形式是 DLBCL。與進化為 DLBCL 相關的常見繼發性事件包括 TP53 和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子突變。獲得性 MYC 易位見於一些 FL，通常稱為雙打擊淋巴瘤，表現出侵襲性臨床病程。這些病變可能表達末端轉移酶，但缺乏提示 B 淋巴細胞淋巴瘤/白血病的其他特徵。其他較罕見的組織學進展形式，也與原始 FL 克隆相關，包括經典型霍奇金淋巴瘤和組織細胞肉瘤。繼發性組織細胞肉瘤具有 FL 的一些分子變異，但也表現出進化證據，新獲得原發性組織細胞肉瘤特徵性突變，如大鼠肉瘤病毒/快速加速纖維肉瘤（RAS/RAF）/絲裂原活化蛋白激酶通路突變。
FL 的最佳分級方案一直具有挑戰性。過去，世界衛生組織分類使用傳統系統，大多由中心細胞組成的低級別病變被歸為 1 級或 2級。每個高倍視野有 >15 個中心母細胞的病例被歸為 3A 級，儘管目前尚不清楚這些患者是否需要更積極的治療或進展為 DLBCL 的風險是否更高。最近的世界衛生組織第五版分類建議常規臨床實踐不再需要對 FL 進行分級，關於這點存在爭議。
最近，Dreval 等人使用多步驟過程來定義可能具有更大轉化風險的 FL 病例的遺傳特徵。這種方法鑑定了兩種 FL 亞型，它們在突變特徵、突變基因頻率、基因表達和易位方面存在差異。與被命名為 DLBCL 樣 FL 的病例相比，被命名為受限 FL 的病例轉化風險顯著較低。有趣的是，DLBCL 樣 FL 特徵在被歸為 3A 級的病例中更常見。將來，基因檢測可能比組織學分級更具信息性，但這些方法在臨床實踐中實施需要時間。
其他濾泡中心B細胞腫瘤
普遍認為，FL 3B 級由純中心母細胞群組成，在生物學上與 DLBCL 密切相關，在大多數情況下 BCL2 R 呈陰性。然而，在臨床實踐中，區分 3A 級和 3B 級並不總是容易或可重複的。國際共識分類建議，在這種情況下常規採用分子檢測，包括 BCL2 R 螢光原位雜交，如果存在 BCL2 R，強烈傾向於 FL 3A 級而不是 3B 級，而 FL 3B 級的基因型和表型通常與經典型 FL 不同。除了缺乏定義經典型 FL 的易位，這些病例通常 CD10 呈陰性，可能具有 BCL6 變異。
此外，其他形式的 B 細胞淋巴瘤要麼表現出濾泡生長模式，要麼表現出提示濾泡中心來源的表型，與經典型 FL 不同。這些病變中大多數表現出與 FL 的巨大臨床差異，都缺乏 BCL2 R。一種亞型是 BCL2 R 陰性 CD23+ 濾泡中心淋巴瘤，是國際共識分類中新近確立的臨時實體。大多數患者表現為低分期疾病，常累及腹股溝淋巴結。生長模式呈濾泡樣或瀰漫性。這些病例具有特徵性基因組特徵，具有頻繁的 STAT6 突變，通常與 CD23 強表達相關。
其他幾種濾泡中心來源腫瘤主要發生在兒童和年輕成人中，被認為是獨立疾病。包括兒童型濾泡性淋巴瘤、睪丸濾泡性淋巴瘤和伴有 IRF4 重排的大 B 細胞淋巴瘤。兒童型濾泡性淋巴瘤好發於年輕男孩，通常表現為孤立性頸部淋巴結腫大。具有低水平的基因組複雜性，經常發生 MAP2K1 和 1p36/TNFRSF14 變異。最近還報道了重現性抑癌基因IRF8功能缺失突變。臨床管理較為保守，大多數患者通過局部切除治癒。邊緣區分化在這些病變中較常見，兒童中發生的淋巴結邊緣區淋巴瘤是同一實體的一部分。
睪丸濾泡性淋巴瘤的分子發病機制尚不清楚，大多數患者可通過睪丸切除術治癒。伴有 IRF4 重排的大 B 細胞淋巴瘤在男性和女性中發病率相似，最常累及 Waldeyer 環，通常至少具有局灶性濾泡生長模式。儘管細胞大，有時類似於 DLBCL，但預後較好，相比這個年齡段其他形式的 DLBCL，需要的強化治療可能較少。不過，IRF4重排可作為其他侵襲性B細胞淋巴瘤的繼發性事件，其本身並不定義單一實體。
另一種濾泡中心來源腫瘤發生於皮膚，最常累及頭頸部或上軀幹。原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤 BCL2 重排呈陰性，CD10 呈陰性，但存一些在兒童型濾泡性淋巴瘤中觀察到的遺傳改變，包括 1p36 缺失和 TNFSR14 突變。然而，對於見於經典淋巴結 FL 的大多數突變，呈陰性。類似的病變可能出現在女性下生殖道的皮膚和黏膜部位，具有相似的生物學和臨床特徵。原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤幾乎從不播散到皮膚外，在大多數情況下，通過局部治療方案控制。然而，BCL2 蛋白強表達的病變可能代表淋巴結 FL 繼發性擴散，可能需要進一步檢查來做出準確診斷。
瀰漫性大B細胞淋巴瘤
過去，DLBCL 根據常規蘇木精和伊紅染色切片的細胞學外觀進行區分。兩種最常見的亞型是中心母細胞和免疫母細胞。現在認為，DLBCL是一組複雜的侵襲性B細胞淋巴瘤，基因組研究闡明了影響臨床行為和治療的生物學多樣性。當代對 DLBCL 的了解始於 20 多年前的基因表達譜（GEP）研究，根據推定的細胞起源識別了 DLBCL 的兩大類別。一組類似於生髮中心B細胞，另一組類似於活化B細胞，顯示出生髮中心後階段分化的證據。臨床試驗數據證明了細胞起源對常規化療的床意義，以及對更多靶向治療的潛在作用。
GEP 還導致識別了其他具有臨床意義的侵襲性 B 細胞淋巴瘤形式，例如原發性縱隔大 B 細胞淋巴瘤，改善了治療選擇。GEP 數據還為特徵介於原發性縱隔大 B 細胞淋巴瘤和結節硬化型經典型霍奇金淋巴瘤之間的縱隔灰區淋巴瘤現象提供生物學支持。這些信息對於準確診斷這些病變很關鍵，也導致了新的治療方法。
侵襲性B細胞淋巴瘤包括>15種獨立實體。許多因素在分類中起作用，包括病毒發病機制（如EB病毒和人類皰疹病毒8型），或特定的遺傳改變（ALK、MYC、BCL2 和 BCL6）。在臨床上，強調了雙打擊淋巴瘤，其具有 MYC 和 BCL2 易位，可能新發，也可能從 FL 進展而來。最近，GEP識別了與生髮中心暗區具有共同特徵的雙打擊特徵。更重要的是，這種暗區特徵捕獲了螢光原位雜交顯示缺乏MYC和BCL2重排，但具有相似的生物學和臨床結果的病例。因此，這種GEP特徵對於常規臨床實踐中識別此類病例很關鍵。
對所有侵襲性B細胞淋巴瘤的全面概述超出了本綜述的範圍。最近，該領域關注DLBCL的分子多樣性，使用高通量測序方法。幾項大型研究確定了五到七個不同的分子亞群（表1）。這些分子亞群中大多數在根據細胞起源（生髮中心B細胞或活化B細胞）鑑定的DLBCL個別類別中顯示出一些富集，但無法將分子類別直接轉化為細胞起源。其中一些集群具有重要的臨床意義，更直接地適用於臨床實踐。例如，A53/集群 2 與非整倍體和 TP53 異常相關，臨床預後較差。另一個主要亞型是 MCD/集群 5，見於大多數原發中樞神經系統大 B 細胞淋巴瘤以及許多其他起源於結外免疫赦免部位的 DLBCL。然而，目前發表的數據不能解釋DLBCL的所有病例。NGS方法將構成淋巴瘤分類的下一階段，對於推進個體化醫療很關鍵。
表1
病理學為疾病發現和治療提供路線圖
使用常規和新型診斷工具發現疾病和定義疾病是闡明淋巴瘤發病機制的關鍵第一步。重現性遺傳改變通常是在基於臨床、形態學或免疫表型對淋巴瘤實體進行精確描述之後發現的。本綜述中討論的大多數實體是在臨床實踐中首先被病理學家識別的。換句話說，從顯微鏡開始，但遺傳學、表觀遺傳學和細胞微環境信息導致了診斷標準的完善，最終導致合適的治療。
參考文獻：
Jaffe ES. Evolution of Lymphoma Diagnosis in the Era of Personalized Medicine: A Marriage of Pathology and Genomics for Clinical Practice. Am J Pathol. 2023 Dec;193(12):1880-1886. doi: 10.1016/j.ajpath.2023.08.012. Epub 2023 Sep 19. PMID: 37734589.