2024 年 1 月 16 日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）官網最新公示，齊魯製藥申報的伊魯阿克（商品名：啟欣可）新適應症上市申請已獲得正式批准，用於一線治療ALK（間變性淋巴瘤激酶）陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）。根據齊魯製藥早前發布的新聞稿，伊魯阿克是一款新型口服ALK/ROS1抑制劑，並且已於 2023 年 6 月 28 日獲NMPA批准上市，用於既往接受過克唑替尼治療後疾病進展或對克唑替尼治療不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療，詳情請回顧往期推文：ALK陽性非小細胞肺癌二線治療新選擇！伊魯阿克中國獲批上市
獲批依據
此次伊魯阿克獲批ALK陽性NSCLC患者一線治療，是基於該藥物在 3 期INSPIRE研究中取得積極結果。
研究設計
INSPIRE研究（NCT04632758）是一項開放標籤、隨機、多中心的III期臨床研究，旨在評價伊魯阿克對比克唑替尼在既往未接受過 ALK-TKI 治療的局部晚期或轉移性 ALK 陽性 NSCLC 患者中的療效及安全性。試驗期間，共有 292 例患者入組並接受治療（伊魯阿克組 143 例；對照組 149 例）。該研究的最新數據在2023 WCLC年會上進行了公布。
研究設計
研究結果
總人群療效
結果顯示，共 292 例患者隨機入組並接受了研究藥物治療（伊魯阿克/克唑替尼，n = 143/149）。截至日期 2022 年 11 月 13 日，伊魯阿克組的IRC中位PFS隨訪時間為 23.98 個月，克唑替尼組為 24.54 個月。IRC評估的中位 PFS 為：伊魯阿克 27.70 個月，克唑替尼 14.62 個月。IRC評估的ORR為：伊魯阿克 93.0%，克唑替尼 89.3%。
總人群療效
IRC評估的ORR
腦轉移患者的療效
此外，伊魯阿克還顯示出良好的顱內抗腫瘤活性，IRC按照RANO-BM標準進行評估，結果顯示伊魯阿克組和克唑替尼分別有 11 和 15 例受試者基線有CNS靶病灶，CORR分別為 90.9% 和 60.0%。
顱內緩解情況
此外，在次要終點DOR（緩解持續時間）和顱內疾病控制的數值上，伊魯阿克也顯著優於克唑替尼。伊魯阿克顯示出良好的顱內抗腫瘤活性，對於存在腦轉移的患者，有接近 90.9% 的患者顱內腫瘤發生PR。而基線有腦轉移病灶的患者，使用伊魯阿克和克唑替尼的mPFS分別為 21.95 個月和 11.01 個月，差異具有統計學意義。
PFS數據
安全性
伊魯阿克組和克唑替尼組 3/4 級不良事件（AE）的發生率分別為 58.7% 和 55.0%。伊魯阿克組最常見的 3/4 級不良反應為高血壓。在本研究中伊魯阿克的安全性與伊魯阿克既往研究安全性特徵一致，安全性良好，未顯示新的安全信號，且較克唑替尼治療未增加安全性風險。
研究結論
對於既往未接受過ALK-TKI治療的局部晚期或轉移性ALK陽性NSCLC患者，伊魯阿克有望成為一種新的、安全有效的治療選擇。
相關背景
ALK陽性非小細胞肺癌
在非小細胞肺癌（NSCLC）中，ALK基因融合經常以「鑽石突變」著稱，一方面是因為其突變頻率並不高，僅在 5% 左右，中國NSCLC患者約為 3%-11% ；另一方面，患者對ALK抑制劑的治療有很好的應答，能夠長期控制病情進展，顯著延長患者總生存期（OS）。《2023CSCO非小細胞肺癌診療指南》中，針對ALK融合陽性NSCLC一線治療，一級推薦阿來替尼（優先推薦）、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼、克唑替尼（指南詳情請回顧往期推文：CSCO非小細胞肺癌診療指南2023版-附下載）。2024 v1版NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南中，針對ALK融合陽性患者的一線治療，首選阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼，其它推薦塞瑞替尼，特定情況下可選克唑替尼。
《CSCO非小細胞肺癌診療指南2023》
2024 v1版NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南
伊魯阿克（啟欣可）
根據齊魯製藥先前發布的新聞稿，伊魯阿克是其研發的一款新型ALK/ROS1抑制劑，可抑制不同融合類型的野生型及ALK抑制劑耐藥突變的ALK激酶活性；同時，它還能有效抑制不同融合類型ROS1激酶的活性，具有起始劑量低、起效迅速、安全窗寬等特點。研究顯示，伊魯阿克在ALK陽性或ROS1陽性非小細胞肺癌中具有抗腫瘤活性，安全性可接受，180 mg之內的劑量方案都有較好的藥代動力學參數和安全性。《IV期原發性肺癌中國治療指南（2023版）》將伊魯阿克納入了治療推薦（指南詳情請關注往期推文：《IV期原發性肺癌中國治療指南（2023版）》）。《CSCO非小細胞肺癌診療指南2023》中也提到了伊魯阿克的療效。
《IV期原發性肺癌中國治療指南（2023版）》
《CSCO非小細胞肺癌診療指南2023》
其中，阿來替尼、塞瑞替尼、克唑替尼、恩沙替尼、布格替尼洛拉替尼和伊魯阿克均已納入 2023 年國家醫保目錄。需要注意的是，伊魯阿克醫保獲批的是二線治療適應症。更多實體瘤相關靶向及免疫藥物請關註：檢測先行，有靶有保！最全梳理2023年國家醫保包含的實體瘤相關靶向及免疫藥物
雖然ALK抑制劑確實能讓NSCLC患者獲益持久，但耐藥問題終究不可避免，如發生ALK激酶域突變、ALK基因擴增和旁路異常激活等。如今，得益於二代測序技術的發展，ALK抑制劑獲得性耐藥突變譜逐漸清晰，相關靶向治療藥物也層出不窮，針對耐藥患者行基因檢測進一步分析耐藥原因，有望找到更優的後線治療方案，進一步延長患者生存。
參考文獻：
[1]國家藥品監督管理局官網.
https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240116151636194.html
[2]齊魯製藥官網.https://www.qilu-pharma.com/
[3]Yuankai Shi, et al. A Randomized, Phase III Study of Iruplinalkib (WX-0593) vs Crizotinib in ALK TKI-Naïve, Locally Advanced or Metastatic ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (INSPIRE). 2023 WCLC. OA03.05.
[4]Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) inALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: a single-arm, multicenter phase II study (INTELLECT)[J].BMC Medicine, 2023, 21(1).DOI:10.1186/s12916-023-02738-5.
[5]石遠凱, 程穎, 等. 伊魯阿克 (WX-0593) 治療克坐替尼耐藥/未使用過克坐替尼的 ROS1 陽性非小細胞肺癌患者的療效和安全性的 I 期臨床研究. 2022 中國臨床腫瘤學會年會.