黏液乳頭型室管膜瘤（MPE）是一種中樞神經系統（CNS）原發性腫瘤，是一種累及脊髓圓錐、終絲或馬尾的惰性惡性腫瘤。本文介紹了一例罕見的MPE病例，該病例在盆腔軟組織中復發，最終出現胸膜和肺內轉移。重複大體切除、輔助放療、含鉑化療和替莫唑胺無效。經 10 個周期PARP抑制劑（PARPi）奧拉帕利-替莫唑胺（OT）的新型聯合方案治療後實現了影像學SD（疾病穩定）。
背 景
黏液乳頭型室管膜瘤（MPE）是中樞神經系統（CNS）的原發性腫瘤，是一種累及脊髓圓錐、終絲或馬尾的惰性惡性腫瘤。本文描述了一個罕見的晚期、遠端復發性MPE病例，伴有致病性體系BRCA1截短突變。反覆大體切除、輔助放療、含鉑化療和替莫唑胺單藥治療難以治癒，通過PARPi（PARP抑制劑）奧拉帕利與替莫唑胺聯合使用，取得疾病穩定（SD）。
病 例
患者女，48 歲，有WHO I 級盆腔MPE病史，ECOG體能狀態評分為 0，於 2019 年 1 月因急性呼吸短促、1 型呼吸衰竭和嚴重右側胸腔積液就診於二級護理機構。二十年前，患者確診為累及硬膜內終絲的盆腔MPE，磁共振成像（MRI）未見其它中樞神經系統浸潤的證據，並接受了根治性手術切除治療。在出現現有症狀之前，另外三個獨立的盆腔內復發接受了重複的肉眼切除和輔助放療（圖1）。
圖1 患者MRI影像
（A）盆腔MRI證實為盆腔轉移性黏液性乳頭狀室管膜瘤；（B）行最終手術切除前，輔助放療使疾病穩定24個月，然後疾病出現進展；（C）CT掃描結果；（D）多次切除後腹腔病變狀態
經過 3 年影像學隨訪監測後，患者出現呼吸衰竭，但未見疾病復發。胸部CT肺血管造影現顯示右側大量胸腔積液、肺塌陷和實性病變、雙側多發胸膜腫塊病變、肺內結節和肺門淋巴結腫大。分期證實左側腹股溝盆腔疾病，肝臟部分受累，但需要注意的是，中樞神經系統未受累。
對胸膜組織進行病理學檢查，證實為惡性腫瘤浸潤，具有成簇結構，主要由具有纖維基質的柱狀細胞組成，甲基化檢測結果與罕見的轉移性中樞神經系統外MPE診斷一致（圖2）。腫瘤細胞特異性地表達CD56、CD99，細胞角蛋白和甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）陰性，膠質纖維酸性蛋白（GFAP）強陽性。腫瘤DNA的甲基化分析證實了黏液乳頭狀室管膜瘤的診斷。
圖2 胸膜病灶的組織學特徵和基因檢測結果
對胸膜組織進行下一代測序，檢測結果顯示腫瘤突變負荷（TMB）較低（1 mut/Mb）和微衛星穩定（MSS）。鑑定出意義不明的PTCH1剪接變異（剪接位點946-2A>C），以及疑似有害的BRCA1致病性截短突變（G817fs*29），沒有發現胚系變異，表明BRCA突變是體系變異。
首先使用卡鉑-依託泊苷開始系統性抗腫瘤治療，然後口服替莫唑胺，最佳治療反應為疾病進展（PR）。鑒於PTCH1剪接變異意義不明，研究人員嘗試了Hedgehog抑制劑維莫德吉（vismodegib），但影像學檢查顯示獲益甚微，最終在六個周期治療後進展。
對患者定期CT檢查結果進行回顧，研究人員發現替莫唑胺治療期間疾病進展速度最慢，再結合體系BRCA1截短突變的基因檢測結果，研究人員認為可以聯合使用PARP抑制劑來恢復替莫唑胺的敏感性。患者按照OPARATIC試驗中確定的推薦 2 期劑量開始聯合使用奧拉帕利和替莫唑胺（替莫唑胺 75 mg/㎡每天一次，同時聯合奧拉帕利 200 mg 每天兩次，每 21 天周期的第 1-7 天）。治療持續 12 個周期，最佳反應為疾病穩定（SD，基於RECIST和Choi標準，圖3）。隨後由於患者體能狀態下降，表現為食慾低下、疲勞和呼吸短促，因此停止治療。該患者在 15 個月內沒有接受治療，最終死亡。患者死亡可能是由Covid-19感染引起的。患者停止治療時期的影像學檢查顯示腫瘤生長相對惰性且緩慢。鑒於復發性中樞神經系統室管膜瘤的陽性結果，研究人員考慮使用劑量密集的替莫唑胺和拉帕替尼治療。然而，鑒於患者體能狀態為 2 且患者拒絕治療，最終擱置。在治療停止期間，患者出現肺動脈高壓，需要長期吸氧和夜間無創呼吸通氣（BiPAP），這可能是繼發肺門腫瘤造成的。
圖3 治療反應和疾病進程
討 論
黏液乳頭狀室管膜瘤
黏液乳頭型室管膜瘤（MPE）是一種罕見的、WHO分類 1 級的室管膜瘤亞型，是由神經上皮膠質組織產生的中樞神經系統惡性腫瘤。MPE通常是惰性的，主要累及髓內脊髓圓錐、馬尾或終絲，占所有脊柱室管膜瘤的 13%。在美國，MPE的發病率為每年 0.05-0.08 例/10 萬人，該疾病主要出現在年輕人和兒童中。
原發性硬膜外MPE或硬膜囊外復發很少見，腦脊髓或遠處擴散也很罕見。硬膜外MPE最常見於骨盆骶前間隙或骶尾部軟組織，並且似乎比原發性中樞神經系統疾病更容易發生轉移性擴散。所有脊髓室管膜瘤（包括高級別亞型）的病例中，有 6% 發生神經外轉移。對於MPE，遠端轉移擴散尤為罕見，自 1950 年以來發表的病例不到 10 個（含肺部病變）。
MPE的臨床病理特徵
MPE在MRI上表現為邊界清楚的釓塞酸造影增強病變。MPE的顯微鏡檢查顯示邊界明顯，通常為立方體腫瘤細胞，伴有假性小體，有乳頭狀細胞和粘蛋白產生的證據。細胞表達GTP酶激活蛋白（GAP），但缺乏細胞角蛋白，形成黏液基質，總體有絲分裂活性較低。
室管膜瘤的傳統組織病理學分類已被甲基化測序和疾病組織分子分析的出現所取代，從而提出了九個分子亞組，進一步描述了顯微鏡無法評估識別的遺傳異質性。目前，相較於傳統分類更提倡分子分型，能更好地與觀察到的疾病表型結合。儘管與其它室管膜瘤亞型具有明顯不同的分子特徵，但迄今為止MPE尚無明確的可靶向治療的突變。
治療
回顧已發表的系列研究，MPE的 10 年生存率超過 90%。建議在診斷和復發時行完全切除（GTR）為主——它仍然是唯一與無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著改善相關的干預措施。在影像學證實有效的GTR病例中，輔助放療（RT）的使用仍然存在差異，但在次全切除和早期復發的病例中，輔助放療（RT）的使用被認為是必要的，但大量研究對於獲益的程度存在不同意見。
關於系統性抗腫瘤治療在室管膜瘤治療中的作用的數據有限，但化療仍是臨床試驗和復發性疾病的挽救治療。含鉑治療方案被視為一線治療方案，並且顯示出較高比例的觀察到的反應；然而，尚無可靠的數據表明化療可顯著改善所有室管膜瘤的PFS或OS。
替莫唑胺治療難治性疾病
替莫唑胺是一種口服烷化劑，目前用於惡性膠質瘤的標準治療，小型回顧性系列研究也證明顱內室管膜腫瘤在應用替莫唑胺後PFS和OS有所改善。然而，替莫唑胺的原發性或獲得性耐藥性是其治療效果的重大限制。
PARPi是一類藥物，旨在對DNA損傷位點的PARP酶（特別是PARP1和2）發揮抑制作用，從而實現細胞毒性。目前已獲批用於卵巢癌和乳腺癌，正在臨床試驗中進行評估（在幾種晚期惡性腫瘤中探索單藥治療或聯合傳統的DNA損傷細胞毒性藥物的療效）。PARP抑制劑可以增強其它DNA損傷藥物的作用，特別適用於DNA修復異常的體系或胚系變異的疾病，例如BRCA1變異。
PARPi通過合成致死作用增強有缺陷的DNA修復，從而對胚系BRCA1/2突變惡性腫瘤發揮作用，其中PARPi抑制PARP1，破壞單鏈DNA斷裂的修復，從而導致有缺陷的同源重組（HR）BRCA1/2腫瘤抑制蛋白的丟失，令腫瘤細胞死亡。
早期對PARPi活性機制的理解集中在對PARP1的催化活性的抑制上，後來發展到PARP抑制劑在DNA修復位點「捕獲」PARP1（阻止PARP1從損傷DNA上快速解離）。這樣的兩種機制存在被認為是在不同PARPi中觀察到不同活性的基礎，而且那些具有較高PARP捕獲活性的機制已被證明對HR缺陷（例如BRCA1/2突變）腫瘤具有更大的細胞毒性作用。
替莫唑胺的細胞毒性是通過DNA破壞產生的，其中鹼基損傷會使錯配修復的循環異常，從而導致單鏈斷裂（SSB）的積累並最終令細胞凋亡。原發性和獲得性替莫唑胺耐藥的機制包括O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）高表達和錯配修復蛋白（MMR）缺陷，這有助於更有效的DNA修復。PARPi抑制劑的添加，特別是那些具有顯著PARP捕獲活性的PARPi，會在替莫唑胺誘導的SSB位點處形成PARP-DNA復合物，從而阻斷鹼基切除 DNA修復機制並增強細胞毒性。
臨床前證據表明PARPi對替莫唑胺具有強大的恢復敏感性作用，並且對同源修復（HR）缺陷的腫瘤具有合成致死效應。PARPi對替莫唑胺的化療增強作用引發了此類組合的早期臨床試驗，並在患有一系列腫瘤患者中取得了積極結果。奧拉帕利是一種PARPi，被批准用於治療BRCA胚系/體系突變的轉移性卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌和胰腺癌，以及HRR突變的前列腺癌。在本文患者中選擇奧拉帕利聯合替莫唑胺組合是因為：與其它替莫唑胺-PARPi相比，該組合具有優越的體外活性，同時也有證據表明其在惡性膠質母細胞瘤患者中的安全性和耐受性。
未來的考慮：精準管理
在這個NGS測序技術更加廣泛應用在基因檢測和分子分析的時代，本文案例強調了主動識別體系變異的潛力，這些體系變異可能表明存在DNA同源損傷修復缺陷，值得使用PARP抑制劑作為單藥療法或聯合治療，特別是在罕見和難治性腫瘤中。
參考文獻：
Mahalingam P, Smith S, Lopez J, Sharma RK, Millard T, Thway K, Fisher C, Reardon DA, Jones R, Nicholson AG, Cunningham D, Welsh L, Sharma B. PARP inhibition utilized in combination therapy with Olaparib-Temozolomide to achieve disease stabilization in a rare case of BRCA1-mutant, metastatic myxopapillary ependymoma. Rare Tumors. 2023 Jan 19;15:20363613231152333. doi: 10.1177/20363613231152333. PMID: 36698626; PMCID: PMC9869186.