腎盂癌的預後較差，治療選擇有限，特別是晚期患者。本文介紹了一名 60 余歲男性晚期腎盂癌病例，檢出ERBB2（HER2）激活突變。臨床評估結果病理診斷為腎盂癌肝轉移。免疫組化染色結果提示CK、P63、PAX8呈陽性表達，Sy、CK7、CK20、S100、HEP1呈陰性表達。此外，NGS結果顯示ERBB2基因存在激活突變。該患者最初接受了基於曲妥珠單抗的聯合治療，ERBB2突變頻率顯著降低，三個治療周期後病情穩定。然而，連續治療 4 個月後，患者出現了耐藥，導致病情復發。隨後，患者接受阿帕替尼治療，但治療效果並不理想。病人的病情迅速惡化，最終去世。本文病例強調了曲妥珠單抗在治療ERBB2突變的晚期腎盂癌中的潛在獲益，但進一步強調克服耐藥性仍是長期療效的關鍵挑戰。
背 景
尿路上皮癌（UC）是泌尿生殖系統中主要的癌症類型，膀胱是其主要發病部位。在大約 5% 的病例中觀察到腎盂和膀胱同時受累。腎盂癌預後普遍較差，治療選擇有限，特別是晚期患者。因此，需要探索全新且有效的治療方案。
ERBB2基因編碼一種重要的細胞表面蛋白受體，被稱為人類表皮生長因子受體2（HER2）。ERBB2的激活突變或擴增有助於細胞外HER2受體數量的增加和受體信號傳導功能的增強。與之相對的是，這會促進細胞不受控制的增殖和生長，這是惡性疾病的特徵標誌。ERBB2基因異常可能會誘導HER2過度激活，與多種惡性腫瘤（主要是乳腺癌和胃癌）有明確的關聯。然而，評估ERBB2表達目前並不是UC常規診斷的標準內容，尚無法準確估計ERBB2陽性的UC患者（其中包括可能受益於抗HER2靶向治療的患者）。
有研究預測ERBB2激活突變可能對抗HER2單克隆抗體（例如曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）表現敏感，這些抗體已獲得美國FDA批准用於治療乳腺癌和胃癌。Peyromaure等人記錄了他們使用曲妥珠單抗治療尿路轉移性移行細胞癌的初步結果——結果表明，曲妥珠單抗可能為這種癌症提供了一種安全有效的治療方法。在一些難治性腎盂癌患者中也發現了ERBB2突變。值得注意的是，攜帶ERBB2突變的膀胱癌患者對曲妥珠單抗表現出良好的反應。然而，關於曲妥珠單抗在腎盂癌中應用的報道有限。
本文介紹了一位ERBB2插入突變晚期腎盂癌患者從曲妥珠單抗治療中獲益的病例。本文案例為該領域臨床患者的治療提供了補充信息。
病 例
患者男，60餘歲，於 2016 年 10 月就診於上海東方肝膽外科醫院。根據PET-CT結果和肝臟活檢結果，病理診斷為腎盂癌合併肝轉移（圖1）。影像診斷結果提示左腎盂內腎盞壁增厚，表現為強化和代謝增強。臨床最初懷疑患有左腎盂癌，同時觀察到左腎排泄功能延遲。值得注意的是，左腎門水平腹主動脈附近有多個較小淋巴結的代謝活動明顯增強，提示考慮轉移的可能。肺和肝臟內存在大量代謝亢進結節，進一步表明腫瘤轉移的存在。右肺門淋巴結腫大以及代謝活動增強提供了額外的證據。免疫組化染色結果顯示，膽鹼激酶（CK）、P63和PAX8呈陽性表達，而SYNM、CK7、CK20、S100、PAX8和HEP1呈陰性表達。這些免疫組化結果與患者左腎腫瘤的臨床表現相結合，證實腎癌發生轉移的可能性很高。
圖1 患者治療時間軸和CT檢查結果
患者體重相對穩定，除輕度血尿外，未出現腰部或腹部不適等明顯症狀。需要強調的是，患者有大約三十年的吸煙史，吸煙是UC的危險因素。
該患者的初始化療方案包括吉西他濱（1.7g，d1-d8）和順鉑（40 mg，d1-d3）。不幸的是，經過四個周期的化療後，患者病情未得到控制並迅速進展，出現了多發性轉移：肺部和肝臟出現新的轉移。為了探索進一步的治療方案，臨床收集了患者的循環腫瘤DNA（ctDNA）和腫瘤組織以進行下一代測序（NGS）分析。結果顯示ERBB2/HER2基因的20號外顯子發生非移碼插入突變（c.2310_2311insGCATACGTGATG/p.E770delinsEAYVM，等位基因頻率 4.65%），以及其它幾個基因突變（表1）。
表1 ERBB2/HER2 20號外顯子的等位基因頻率（af，4.65%）以及其它幾個基因變異
臨床預測ERBB2激活突變對抗HER2單克隆抗體敏感，例如曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，這些抗體已獲美國FDA批准用於治療乳腺癌和胃癌。患者於 2017 年 1 月開始接受基於曲妥珠單抗的治療。治療方案包括每個周期的第 1-3 天接受曲妥珠單抗和順鉑（40mg），第 1-14 天每天接受兩次卡培他濱（1g）。在三個周期治療後，患者疾病穩定並繼續接受該方案治療。臨床於 2016 年 12 月、2017 年 5 月和 8 月動態監測這些突變的突變頻率和癌胚抗原（CEA）水平（表1；圖2）。
圖2 患者血液檢測結果的癌胚抗原狀態與二代測序結果中突變等位基因頻率的變化一致
結果表明，基於曲妥珠單抗的治療最初為患者帶來了獲益，從 2017 年 1 月至 5 月CEA水平顯著降低和ERBB2突變頻率降低中可以證明。然而，曲妥珠單抗治療 4 個月後，患者出現了藥物不良反應。耐藥導致患者的病情迅速惡化。CEA水平顯著升高，ERBB2突變頻率開始上升。針對這種情況，患者於 2017 年 6 月開始接受阿帕替尼治療。不幸的是，儘管臨床進行了干預，但患者的病情仍無法得到控制，最終患者因病去世。
討 論
本文介紹了一名患有新型ERBB2插入突變（E770delinsEAYVM）的晚期腎盂癌患者的病例，該患者最初對曲妥珠單抗治療有反應，並在 4 個月內實現了疾病穩定。這種全新的ERBB2突變可能是腎盂癌中對曲妥珠單抗敏感的突變。ERBB2插入突變已在多種類型的腫瘤中觀察到，包括乳腺癌、胃癌和肺癌。這些突變可導致HER2蛋白轉為活性形式，從而增加細胞增殖、存活和轉移的潛力。Yang等人證明ERBB2插入突變具有增強某些乳腺癌病例耐藥性的潛力。然而，對腎盂癌中ERBB2插入突變的了解仍然有限，相關病例報告數量不足。
給予曲妥珠單抗治療後，患者表現出積極的臨床反應，疾病保持穩定。隨後的ctDNA檢測結果顯示，在整個治療過程中，ERBB2 E770delinsEAYVM突變的最大等位基因頻率（MAF）有所下降。這一觀察結果與之前的報道一致，即敏感突變或靶基因的MAF降低與結腸癌和非小細胞肺癌的良好反應有關。在本文案例的初期觀察到了類似的趨勢。然而，治療期間患者疾病穩定且腫瘤體積變化很小，但ERBB2插入突變和其它幾種突變的MAF持續下降。這些觀察結果很難理解，直到四個月後，患者出現耐藥並經歷腫瘤進展。
進行了第三次外周血ctDNA分析，結果發現兩種新突變：KRAS G12D（等位基因頻率 1.33%）和 SMAD4 Q284*（等位基因頻率 1.58%）（表1）。由於KRAS在信號通路中位於HER2的下游，因此KRAS激活突變或許可以解釋本文病例中曲妥珠單抗耐藥性的產生。此外，研究表明SMAD4功能的喪失可能會導致對EGFR/ERBB2靶向藥物的敏感性降低。不幸的是，由於針對KRAS和SMAD4突變的有效治療有限，臨床無法控制疾病進展。
研究人員的觀察結果與腫瘤的克隆結構在治療過程中發生的動態變化一致。研究人員相信這種全新ERBB2插入突變對曲妥珠單抗敏感，並且攜帶該突變的亞克隆在治療過程中得到了清除。然而，攜帶SMAD4和KRAS突變的新亞克隆對曲妥珠單抗耐藥，在曲妥珠單抗的選擇壓力下獲得了生長優勢。因此，曲妥珠單抗敏感亞克隆的清除和曲妥珠單抗耐藥亞克隆的出現導致腫瘤體積穩定。這些發現強調了治療過程中動態監測突變狀態的重要性，因為它可以更好地了解腫瘤狀態並有助於及時優化治療方案。
腫瘤基因檢測的出現促進了各種NGS平台的進步。在本文研究中，對一名晚期腎盂癌患者的ctDNA和腫瘤組織樣本進行了NGS檢測，結果支持ERBB2激活突變的檢測結果。患者隨後接受了曲妥珠單抗治療，病情穩定了 4 個月。本文病例凸顯了曲妥珠單抗在治療選擇有限的腎盂癌中的潛在療效和臨床應用。此外，基於曲妥珠單抗的治療似乎是轉移性腎盂癌的一種安全有效的選擇。有必要進行前瞻性試驗來進一步研究和驗證這種治療選擇。
參考文獻：
Shang P, Lou C, Yin L, Tao C, Dong Y, Yang G, Yuan Z. Advanced renal pelvis carcinoma patient with an ERBB2 insertion mutation: a case report. J Int Med Res. 2023 Nov;51(11):3000605231204502. doi: 10.1177/03000605231204502. PMID: 37917812; PMCID: PMC10623987.