間變性淋巴瘤激酶（ALK）重排導致對第二代和第三代 ALK 抑制劑的敏感性，這些療法已成為 ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的標準治療。然而，對這些抑制劑的原發性耐藥較為罕見，相關了解較少，尤其是驅動蛋白輕鏈 1（KLC1）/ALK 重排轉移性 NSCLC。本文報道了一例ALK陽性伴胸膜轉移的NSCLC患者，攜帶KLC1/ALK基因融合，對第二代和第三代ALK酪氨酸激酶抑制劑（TKI）原發耐藥，該病例獨特且具有挑戰性。患者疾病進展迅速，對多種ALK靶向療法（包括阿來替尼、布格替尼和洛拉替尼）無反應，強調了需要更深入地了解此類病例的原發性耐藥機制。在ALK重排轉移性NSCLC中，對ALK抑制劑的原發性耐藥較少發生，潛在機制仍不明確。本病例強調了進一步研究非經典 ALK 融合（如伴侶為 KLC1）對 ALK TKI 原發性耐藥的具體機制的重要性。為這類罕見病例開發靶向療法是一項臨床挑戰，需要在精準腫瘤學領域繼續探索和創新。
背 景
間變性淋巴瘤激酶（ALK）易位見於 3%-8% 的非小細胞肺癌（NSCLC）。這些致癌驅動突變在年輕和從不吸煙者中較常見。由於 ALK 重排可靶向用藥，對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阿來替尼、布格替尼或洛拉替尼敏感，第二代和第三代 ALK 抑制劑已成為 ALK 重排轉移性 NSCLC 的標準治療。棘皮動物微管相關蛋白 4（EML4）是最常見的 ALK 融合伴侶。其他融合伴侶，如驅動蛋白輕鏈 1（KLC1）、KIF5B、TFG、TPR、HIP1、STRN、DCTN1、SQSTM1、NPM1、BCL11A 和 BIRC6 也有描述。這些病例對ALK抑制劑的敏感性尚不清楚。識別了 ALK 抑制劑獲得性耐藥機制，例如 ALK 突變（L1196M、I1171T、D1203N、G1269A/F1174L、G1202R、W1295C、G1202R/L1196M、G1202R/G1269A）和其他基因旁路突變，如 NRAS G12V、EGFR R108K、PIK3CA E545K、EGFR P753S、BRAF V600E 和 MET D1246N。
本文報道了一例罕見病例，KLC1/ALK重排肺腺癌胸膜轉移患者對第二代和第三代ALK抑制劑原發耐藥。
病 例
2022年9月，一名34歲男性，從不吸煙，有繼發性免疫球蛋白缺陷病病史，進行肺活檢，診斷為ALK陽性肺腺癌伴左側胸膜轉移（圖1）。NGS檢測顯示 KLC1/ALK重排。2022年10月，開始阿來替尼一線治療。6周後，呼吸困難加重。胸部計算機斷層掃描（CT）顯示左肺進展伴肋骨擴散和胸膜受累增加。還存在副腫瘤性高鈣血症（2.90 mmol/L）和生物炎症綜合徵（C 反應蛋白 135.3 mg/L）。液體活檢顯示血漿循環腫瘤 DNA（ctDNA）10600 拷貝/mL，存在 TP53 基因 8 號外顯子 E285K 突變。2022年12月，開始布格替尼二線治療，治療5周後無任何臨床或影像學療效。呼吸困難和體能狀態惡化。胸部 CT 掃描顯示左側胸膜肺腫瘤進展和非壓迫性心包積液，由經胸超聲心動圖證實。由於對兩種ALK抑制劑原發耐藥，1月10日，開始卡鉑加培美曲塞治療。由於咯血，未使用貝伐珠單抗。2個周期的化療後，胸部CT掃描顯示局部區域腫瘤進展，侵犯鄰近第4胸椎。液體活檢證實進展，ctDNA >30000 拷貝/mL。血漿ctDNA NGS檢測顯示 KLC1/ALK 融合，MTAP 外顯子 6-8 缺失，CDKN2A 缺失，CDKN2B 缺失，Q2274 EP300 基因突變和 TP53 基因 8 號外顯子 E285K 突變。微衛星穩定，腫瘤突變負荷低（2 Muts/Mb）。高鈣血症和生物炎症綜合徵持續存在。開始洛拉替尼作為四線治療後 7 天，出現繼發於腫瘤進展的呼吸窘迫，導致死亡，距離診斷 7 個月。去世前不久進行了肺活檢，確認沒有轉化為小細胞肺癌。
圖1
討 論
第二代和最近第三代ALK抑制劑是ALK重排轉移性NSCLC的標準治療，布格替尼和阿來替尼的中位無進展生存期（PFS）分別為24個月和34.8個月，洛拉替尼的12個月PFS率為78%。ALK抑制劑治療失敗後，基於鉑類、培美曲塞和貝伐珠單抗的化療具有臨床療效，中位PFS為4.3個月。有研究探索了ALK抑制劑獲得性耐藥機制。一方面，ALK依賴性耐藥導致激酶結構域的結構變化，干擾藥物結合；另一方面，ALK 非依賴性耐藥導致旁路信號通路激活。而評估ALK抑制劑原發性耐藥機制的研究很少。
EML4 是 ALK 重排肺腺癌中最常見的融合伴侶，此外，識別了 EML4 以外的融合伴侶，如 KLC1。推薦第二代和第三代 ALK 抑制劑用於非 EMLA4/ALK 重排肺腺癌，儘管缺乏指南。幾項研究評估了 ALK 抑制劑在這些病例中的敏感性，結果相互矛盾。由於KLC1融合的罕見性，缺乏KLC1/ALK重排NSCLC使用ALK抑制劑的結局數據。一項研究納入了 31 例不常見 ALK 融合伴侶患者，其中 2 例 KLC1/ALK 重排 NSCLC 患者接受克唑替尼治療，中位 PFS 比經典 ALK 融合患者短（非 EMLA4 組為 8.4 個月，EMLA4 組為 12.0 個月，P=0.004）。一項病例報道顯示，克唑替尼對肝細胞生長因子受體（MET）基因擴增伴 KLC1/ALK 融合患者有效。克唑替尼的療效可能歸因於伴隨的MET擴增。在本病例中，NGS 顯示 KLC1/ALK 融合，MTAP 外顯子 6-8 缺失，CDKN2A 缺失，CDKN2B 缺失，EP300 Q2274 突變和 TP53 基因 8 號外顯子 E285K 突變。文獻描述，這些共突變介導 TKI 原發耐藥，可能是本病例中 ALK 抑制劑耐藥原因。此外，ALK 陽性腺癌中 TP53 突變的存在與顯著較短的無進展生存期相關，無論接受何種治療，突出了 TP53 作為 TKI 耐藥性預測生物標誌物的潛在作用。在隨訪過程中，重複液體活檢可能有助於發現耐藥機制。
這項獨特的病例報道表明了 ALK 陽性 NSCLC 診斷時評估ALK 融合伴侶的重要性，突出對 ALK TKI 的潛在原發耐藥。需要開發非EML4/ALK重排NSCLC的靶向療法，改善這些患者的預後。
據我們所知，這是首例關於 KLC1/ALK 重排轉移性 NSCLC 對第二代和第三代 ALK 抑制劑原發耐藥的病例報道。
參考文獻：
Siblini L, Schott R, Trensz P, Pencreach E, Bender L. Primary resistance to ALK inhibitors in KLC1/ALK-rearranged pleural metastatic lung adenocarcinoma: a case report. Transl Lung Cancer Res. 2023 Nov 30;12(11):2342-2346. doi: 10.21037/tlcr-23-482. Epub 2023 Nov 28. PMID: 38090529; PMCID: PMC10713259.