肺腸型腺癌（Lung-ETAC）是一種罕見的肺癌，其組織學與結直腸癌類似，具有侵襲性和預後不良的特點。一名 81 歲男性因胸部和腹部皮膚變色而就診，經過包括皮膚活檢和分子檢測在內的綜合評估，確診患有攜帶BRAF p.V600E突變的肺腸型腺癌。達拉非尼和曲美替尼治療最初取得了積極的結果，皮膚病變和整體臨床狀況得到改善。然而，大約 6 個月後，疾病進展，皮膚病變再次出現。本文報告了一例罹患BRAF p.V600E突變型肺腸型腺癌的獨特病例，該患者有轉移性皮膚病灶，在使用達拉非尼和曲美替尼進行靶向治療後實現了完全皮膚緩解，強調了針對攜帶 BRAF p.V600E突變型肺腸型腺癌患者進行靶向治療的潛力。
背 景
肺腸型腺癌（lung-ETAC）是一種罕見的肺癌亞型，僅占 0.5%，與結直腸癌（CRC）具有相似的形態學和免疫組化特徵。肺腸型腺癌診斷需要表達至少一種腸分化標誌物，包括細胞角蛋白（CK）20、CDX2或MUC2，腸型細胞至少占整個腫瘤的 50%。鑑別是否為結直腸癌肺轉移對確診肺腸型腺癌至關重要。肺腸型腺癌通常會表現出早期轉移，更有可能發生多個部位的多發轉移，如胸壁、腹部、頭皮和大腦。罕見的異常轉移部位（即胰腺和皮膚）也已獲得報道，通常與不良預後有關。晚期肺腸型腺癌的治療包括化療、免疫治療、放療和靶向治療。
BRAF絲氨酸-蘇氨酸激酶p.V600E突變存在於大約 1%-2% 的肺腺癌中。目前，BRAF和MEK抑制劑的聯合使用是晚期BRAF p.V600突變非小細胞肺癌的主要一線治療方案。有趣的是，之前的一份研究報告顯示，在 13 例肺腸型腺癌患者中，有 2 例攜帶BRAF錯義突變。
據研究人員所知，本病例報告是首個描述了一例伴有瀰漫性皮膚病變和經組織學證實的BRAF p.V600E突變的肺腸型腺癌患者，對達拉非尼聯合曲美替尼治療產生完全皮膚反應。
病 例
患者男，81 歲，有非缺血性心臟病、良性前列腺增生、血脂異常病史，表現為胸部和腹部皮膚病變。2022 年 10 月，CT掃描顯示右下葉肺門後和旁縱隔區增厚，雙側胸腔積液、癌性淋巴管炎、腋窩、縱隔和腹膜後淋巴結病變，脾臟和左腎上腺浸潤。在基線時，ECOG表現狀態評分為 2，需要持續氧療。大體檢查結果顯示胸部和右肩有異常變色斑疹。對皮膚病變進行活檢，顯示為腸型腺癌。免疫組化結果顯示CK20、CDX2、CK7和villin染色呈強陽性，TTF1染色為陰性（圖1）。在免疫組化的基礎上，對患者進行了胃鏡檢查和結腸鏡檢查，結果均為陰性。利用下一代測序（NGS）進行了全面的分子圖譜分析，發現了BRAF p.V600E突變（rs113488022；VAF 15%）和CTNNB1 S45F突變（rs121913409；VAF 15%）。
圖1 治療的時間線、影像學結果和臨床證據
2022 年 11 月，患者開始接受達拉非尼（200 mg/d）聯合曲美替尼（1.5 mg/d）的靶向治療（圖1）。在治療 3 周后的第一次隨訪中，胸部和腹部的皮膚病變客觀減少。患者僅出現G2皮疹的毒副反應。患者臨床情況逐漸改善，不再需要氧療。經過大約 3 個月的治療，重新進行CT掃描評估，結果顯示所有已知病灶縮小，皮膚病變完全消失，隨後的活檢證實癌細胞為陰性（圖1）。
然而，在大約開始治療 6 個月後，CT掃描顯示多部位出現疾病進展，並出現新的皮膚病變，但ECOG體力狀態評分保持穩定。因此，考慮到患者整體的臨床情況、年齡、患者自身和家屬的意願，患者獲得了最好的支持性治療，最終於 2023 年 8 月死亡。
討 論
肺腸型腺癌是一種罕見肺癌，這種組織學亞型與BRAF p.V600E突變共存增加了本文病例的罕見性。值得注意的是，一項研究顯示，RAS變異（KRAS和NRAS）和BRAF突變是最常見的變異，頻率分別為 31% 和 11%。
關於治療策略，目前尚未達成普遍共識。研究人員評估了不同的選擇，包括鉑類化療聯合紫杉烷或免疫治療或常用於CRC的化療方案，如5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康。目前尚無關於癌基因成癮性（oncogene-addicted）肺腸型腺癌臨床管理的數據。
在本文病例中，儘管患者年齡大、身體虛弱，但在使用了BRAF和MEK抑制劑後獲得了良好和值得關注的緩解——隨著皮膚病變完全消失，患者的臨床症狀得到了改善。這種對聯合治療獨特的皮膚反應類似於在其它實體瘤（原發性黑色素瘤）中觀察到的治療效果。此外，該疾病的全身進展情況與在皮膚上觀察到的情況一致。
據研究人員所知，目前尚無有關肺腸型腺癌靶向治療活性和安全性的數據，儘管有初步證據表明可靶向治療的變異頻率較高。基於這一理論，本文病例首次提供了在肺腸型腺癌中進行靶向治療的原理證明，確認了靶向治療的可行性，即使是在老年和虛弱的患者中。
本文報告了一個獨特的病例：一名攜帶BRAF p.V600E突變的晚期肺腸型腺癌且存在皮膚病變的老年患者，從BRAF-MEK抑制劑的聯合治療中獲得了令人印象深刻的緩解和臨床獲益。本病例有助於支持進一步研究這種治療方案有限的疾病亞型。
參考文獻：
Sposito M, Scaglione IM, Eccher S, Pasqualin L, Avancini A, Colato C, Rosina P, Simbolo M, Caliò A, Scarpa A, Milella M, Pilotto S, Belluomini L. Exceptional Response in BRAF p.V600E-Mutant Enteric-Type Adenocarcinoma of the Lung With Cutaneous Spread: A Case Report. JTO Clin Res Rep. 2023 Nov 2;4(12):100597. doi: 10.1016/j.jtocrr.2023.100597. PMID: 38124787; PMCID: PMC10730365.