在非小細胞肺癌（NSCLC）中，表皮生長因子受體（EGFR）外顯子 20 插入（ex20ins）突變是第三常見的 EGFR 突變形式，占所有 EGFR 突變的 10-12%。在EGFR ex20ins酪氨酸激酶抑制劑（EGFR ex20ins-TKIs）不可及的時代，化療是EGFR ex20ins突變患者的一線治療。儘管此後EGFR ex20ins-TKIs顯示出一定的療效，但由於藥物成本高且對人群的益處有限，人群獲益率並不高。因此，當患者無法獲得EGFR ex20ins-TKIs或對其耐藥時，治療方式的選擇仍然是一個值得探索的領域。本文報告了兩例EGFR ex20ins突變肺腺癌病例。兩例患者均為中年亞裔女性，無吸煙史，有≥1個轉移灶。兩例患者均在聯合治療後取得了長期臨床獲益（無進展生存期≥12個月），提示這是一種有前途的治療方式。據我們所知，這是首個支持立體定向放療+阿帕替尼+卡瑞利珠單抗作為既往接受過化療的EGFR ex20ins陽性晚期NSCLC患者有效治療策略的病例報道。臨床腫瘤學家或可考慮該療法作為潛在替代方法。
背 景
表皮生長因子受體（EGFR）是非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的突變驅動基因，占所有肺癌病例的 80-85%。EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的成功使用極大地提高了 EGFR 陽性 NSCLC 患者的生存率。在 NSCLC 中，EGFR 外顯子 20 插入（EGFR ex20ins）突變是繼 EGFR 外顯子 19 缺失和 L858R 外顯子 21 突變之後第三常見的突變形式，占所有 EGFR 突變的 10-12%。
EGFR ex20ins 是一個高度異質的激活突變家族，由於其獨特的空間位點阻滯，EGFR ex20ins 突變的 NSCLC 患者對第一代和第二代 EGFR-TKI 治療不敏感，從而限制了常規 EGFR-TKI 的療效。在EGFR ex20ins酪氨酸激酶抑制劑（EGFR ex20ins-TKIs）不可及的時代，治療以化療為主。近年來，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南納入了靶向 EGFR ex20ins 突變亞型的 EGFR ex20ins 抑制劑，包括莫博賽替尼（TAK-788）和埃萬妥單抗（JNJ-61186372），部分 EGFR ex20ins 突變 NSCLC 患者獲益。然而，由於其療效有限且成本高，對於大部分患者不是可及的臨床治療選擇。當患者無法獲得 EGFR ex20ins-TKI 或對其耐藥時，治療方式的選擇仍然是一個有價值的研究領域。
本文討論了一種新的治療選擇，即立體定向放療（SBRT）聯合免疫和抗血管生成治療，用於無法獲得 EGFR ex20ins-TKI 的病例。兩例經治EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者長期獲益於該治療，支持該方案的治療價值。
病 例 1
2017年11月22日，一名53歲女性在當地一家醫院首次診斷為IIIA期（cT1N2M0）NSCLC，接受了左上葉切除術。術後未進行化療和放療，無病生存期為12.7個月。二代測序（NGS）顯示存在EGFR ex20ins突變（p.P772-H773insTNP），無共突變，程序性死亡配體1（PD-L1）表達為10%，腫瘤突變負荷（TMB）為6.4個突變/Mb。
2018年12月13日，正電子發射斷層掃描-計算機斷層掃描（PET-CT）顯示縱隔6區淋巴結腫大，代謝增高。患者在我院行胸腔鏡縱隔腫瘤切除術。術後病理檢查顯示肺腺癌轉移，免疫組化染色結果顯示CK7+、TTF-1+、CK20−、CDX2−、villin−。
術後，患者在當地醫院接受了6個周期的PP化療（培美曲塞加順鉑）和放療（肺和縱隔淋巴結）。這是患者的一線治療方案，無進展生存期（PFS）1為12.3個月。
2020年1月6日，患者在當地醫院接受CT複查，顯示雙肺和左側胸膜多髮結節，可能為轉移。血液癌胚抗原（CEA）濃度為199.06 ng/mL，考慮疾病進展（PD）。2020年1月13日，患者接受了1個周期的TP化療（白蛋白結合型紫杉醇加卡鉑）。之後，在當地醫院接受了5個周期的 TP 化療（白蛋白結合型紫杉醇加奈達鉑）。這是患者的二線治療方案，PFS2約為1個月。
2020年2月至2020年5月，複查顯示左腎前內側淋巴結逐漸增大，再次考慮PD。2020年7月6日，接受SBRT放療，左側主動脈旁結節計劃靶區（PTV）45 Gy/5 F。2020 年 7 月 11 日至 2021 年 10 月 17 日，接受了 18 個周期的卡瑞利珠單抗（200 mg）和阿帕替尼（250 mg）每日（第 1 天至第 5 天）治療。我們的聯合治療模式作為三線治療，在定期隨訪中未觀察到明顯的疾病進展。
2022年5月19日，患者在我院複查，評估為疾病穩定（SD）。截至2022年5月19日，患者處於健康狀態，SBRT聯合免疫和抗血管生成治療後PFS已維持超過22.5個月（圖1）。此後，患者繼續接受卡瑞利珠單抗和阿帕替尼維持治療。
圖1
病 例 2
2019年11月28日，一名59歲女性，無吸煙史，因「右側胸痛」在當地一家醫院接受CT檢查，發現左上肺占位性病變。2019年12月3日，行經皮肺穿刺活檢，病理診斷為浸潤性肺腺癌。隨後，患者在我院行PET-CT檢查，顯示左肺上葉前段形狀不規則腫塊（2.1 cm×1.5 cm），代謝增高，左前縱隔軟組織腫塊（5.1 cm×3.2 cm），代謝異常增高，雙肺和胸膜多髮結節，代謝部分增高。這些腫塊考慮為惡性病變。免疫組化染色結果如下：TTF-1+、C-MET+、ALK−。確診為IV期左肺腺癌（cT4N3M1），NGS顯示存在EGFR ex20ins突變（p.Ala767_Val769dup），無共突變，TMB為1.0個突變/Mb。此外，PD-L1表達陰性。
2019年12月7日，患者接受了3個周期的PP化療（培美曲塞+奈達鉑）加貝伐珠單抗（500mg q3w）。然而，該治療沒有取得顯著獲益，患者出現心房顫動和2級胃腸道反應。患者及其家屬要求改變治療方案。於是，改變化療方案，2020年3月5日和4月7日，患者接受了2個周期的培美曲塞單藥治療。這是該患者的一線治療方案，PFS1為5.9個月。
2020年6月3日，患者在門診複查，發現肺內及縱隔淋巴結病灶部分增大。2020年6月12日，患者接受了3個周期的TP化療加貝伐珠單抗（500mg）。2020 年 8 月 25 日，患者接受了 CT 引導下肺穿刺，植入金標，2020 年 9 月 7 日，開始 SBRT，左肺病變 PTV 50 Gy/5 F。這是該患者的二線治療方案，PFS2為8.7個月。
2021年3月3日，行胸部CT檢查，發現雙肺多發小結節（較大的一個位於右肺上葉），考慮為多發轉移，前縱隔多發淋巴結腫大。鑒於疾病進展，2021年3月12日，接受SBRT，右肺病變 PTV 24 Gy/3 F。隨後，3月16日至10月29日，接受了10個周期的卡瑞利珠單抗加阿帕替尼治療。評估為SD。
在2021年11月19日評估為 SD 後，進行了 9 個周期的卡瑞利珠單抗加阿帕替尼治療。2022年6月5日，患者複查腫瘤進展。我們的治療方式（SBRT加阿帕替尼加卡瑞利珠單抗）作為三線治療。患者臨床表現良好，基線呼吸狀態直到SBRT後14.8個月才惡化（圖2，3）。但遺憾的是，患者未能通過後續治療控制腫瘤進展，於2023年6月達到OS。
圖2
圖3
國際多學科團隊（iMDT）討論
華中科技大學附屬協和醫院醫生討論
EGFR 突變是 NSCLC 最常見的可靶向用藥的驅動基因突變。90% 的 EGFR 突變為 EGFR 外顯子 19 缺失或外顯子 21 L858R 突變，這兩種突變都稱為常見突變。隨著NGS的改善和各種權威指南強調罕見EGFR突變檢測的必要性，罕見EGFR突變被更充分地識別，EGFR ex20ins作為第三常見的EGFR突變亞型越來越受到關注。與更常見的 EGFR 突變患者相比，EGFR ex20ins 突變患者具有相似的臨床特徵，但生存預後較差。
我們對這兩個病例進行了學科內和多學科諮詢。兩名患者均為攜帶EGFR ex20ins的肺腺癌：一名初始IIIA期進展為IV期，另一名初始IV期。
腫瘤科
根據 NCCN 指南推薦，EGFR ex20ins IV期肺腺癌患者的標準一線治療方案是鉑類化療。三項回顧性研究探索了化療對EGFR ex20ins NSCLC患者的療效，顯示化療顯著延長PFS，中位PFS分別為5.5、7.6和7.1個月。儘管化療是EGFR ex20ins NSCLC患者早期治療的良好選擇，但仍需要延長治療維持時間，臨床需求仍未得到滿足。
隨著兩種EGFR ex20ins抑制劑（莫博賽替尼和埃萬妥單抗）的出現，EGFR ex20ins NSCLC患者獲得了新的希望。臨床研究結果表明，埃萬妥單抗對40%的鉑類化療失敗的肺癌患者有效，中位PFS為8.3個月，中位總生存期為22.8個月。莫博賽替尼於 2021 年 9 月 15 日獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）加速批准，用於治療 EGFR ex20ins 突變的局部晚期或轉移性 NSCLC 成人患者。關於莫博賽替尼的研究顯示，莫博賽替尼在28%的鉑類化療失敗的肺癌患者中導致腫瘤顯著縮小或消失，疾病控制率為78%，平均PFS為7.3個月，平均總生存期為20.2個月。莫博賽替尼是唯一靶向 EGFR ex20ins 突變的口服 TKI。基於此，這兩種藥物已被納入NCCN指南，作為化療失敗患者的二線治療選擇。此外，還報道了伏美替尼、奧希替尼、阿法替尼、舒沃替尼和波齊替尼等靶向藥物的臨床結局（表 1）。
表1
然而，由於EGFR ex20ins-TKIs成本高，以及並非所有患者都能獲得，因此需要開發額外的治療方案，使更廣泛的EGFR ex20ins患者群體受益。報告的兩名患者無法獲得EGFR ex20ins-TKIs，目前缺乏標準的二線治療選擇。根據Gao等人的研究結果，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療EGFR ex20ins突變NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）為33.3%（0.8-90.6%），中位PFS為8.3（1.9-8.3）個月，提示卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療EGFR ex20ins NSCLC可能取得良好效果。
放療科
免疫治療的應用為患者提供了更多選擇，儘管關於免疫治療對EGFR ex20ins突變晚期NSCLC患者的確切臨床益處尚未達成完全共識（表2）。放療聯合免疫治療似乎帶來一些獲益。近年來，普遍認識到，放療不僅可以用作局部治療，還具有「遠處效應」，可以刺激全身免疫反應，這為放療聯合免疫治療提供了強有力的理論依據。放療促進免疫原性作用，可能將受照射的腫瘤轉化為原位疫苗，從而在局部和全身觸發先天性和適應性免疫反應，並且還重塑腫瘤微環境，發揮良好的免疫調節功能，從而創造治療上合適的免疫微環境，使對化療和免疫治療敏感。據報道，SBRT與免疫療法聯合使用非常成功，是一種具有成本效益的治療方式，並避免化療的嚴重副作用。在一項名為PEMBRO-RT的II期隨機對照臨床試驗中，免疫療法聯合SBRT顯示出良好的治療效果，觀察到ORR翻倍（18% vs. 36%），中位PFS顯著延長（1.9 vs. 6.6個月）。在IMpower150研究中，化療加阿替利珠單抗加貝伐珠單抗在EGFR肺癌患者中顯示出最佳療效。這清楚地表明了抗血管生成治療聯合免疫治療對 EGFR 突變患者的治療潛力。
表2
此前，我們發現卡瑞利珠單抗+阿帕替尼±SBRT作為EGFR突變NSCLC患者的後線治療帶來獲益。對於接受SBRT治療的患者，該方案可能具有更好的療效。該研究的結果在 2021 美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布（ChiCTR1900028363）。雖然本研究針對所有EGFR突變肺癌，但由於卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療EGFR ex20ins NSCLC的療效良好，我們推測卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SBRT也將有效治療EGFR ex20ins患者。因此，我們對這兩例患者採用了卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+SBRT治療，取得了意想不到的PFS結果。
病例 1 的 PFS 為 22.5 個月（2020 年 7 月 6 日至 2022 年 5 月 21 日），病例 2 的 PFS 為 14.8 個月（2021 年 4 月 12 日至 2022 年 6 月 5 日）。兩名患者在接受聯合治療後均取得了長期臨床獲益（PFS≥12個月），提示這是一種有前途的治療方式。這兩名患者均為中年亞裔女性，無吸煙史，肺腺癌，有≥1個轉移灶。而其PD-L1表達狀態、TMB和EGFR ex20ins類型沒有顯著相似性。我們不確定這是否意味著SBRT聯合免疫和抗血管生成治療不依賴於患者的PD-L1表達狀態、TMB和EGFR ex20ins類型，可能使廣泛的患者受益。當然，需要前瞻性臨床研究來闡明這一點。總之，我們提出了一種新的治療模式用於EGFR ex20ins晚期NSCLC患者，可產生延長的PFS。
有關患者診療的其他幾個問題
哪些EGFR ex20ins NSCLC患者是免疫治療的真正獲益人群？
Kenichi Suda：普遍認為，EGFR突變NSCLC是對癌症免疫療法耐藥的腫瘤之一，這導致一些使用免疫治療藥物的試驗排除了這些患者。然而，一些研究也招募了EGFR突變NSCLC，即使在EGFR突變陽性亞組中也顯示出類似的免疫治療療效，例如，肺切除術後阿替利珠單抗輔助治療（IMpower010試驗）或含抗血管生成藥物貝伐珠單抗的聯合治療試驗（IMpower150試驗）。因此，推測免疫療法在某些情況下對EGFR突變的NSCLC有效，本文報告的這兩名患者的重點之一是在免疫治療中加入了抗血管生成藥物。
Mariacarmela Santarpia：突變亞型對免疫檢查點抑制劑（ICI）反應的影響是有爭議的。在回顧性分析中，與常見 EGFR 突變相比，罕見 EGFR 突變（包括 EGFR ex20ins）與顯著更好的反應和 PFS 相關，提示 ICI 是這些患者的重要治療選擇。在 EGFR 外顯子 20 和 HER2 突變患者中，錯義突變與框內插入的臨床獲益沒有差異。
Samir Dalia：我們不知道哪種突變使免疫治療相比EGFR抑制劑帶來獲益。
哪些生物標誌物可預測抗血管生成治療加免疫治療實現長期生存？
Kenichi Suda：識別 PD-L1 和 TMB 之外的預測性生物標誌物是很困難的，尤其是當 ICI 與其他藥物聯用時。TMB 被認為是 ICI 治療的生物標誌物。臨床研究表明，在單一癌症類型或泛癌類型中，高 TMB 與 ICI 治療後生存獲益相關。一些研究表明，攜帶不常見 EGFR 突變（如 G719X 和 S768I）的 NSCLC具有獨特的免疫微環境，然而，這些研究也表明，與攜帶常見 EGFR 突變的腫瘤相比，攜帶 EGFR ex20ins 的 NSCLC 可能具有相似的免疫微環境。因此，這種治療的有效性似乎不僅限於EGFR ex20ins突變的NSCLC。
Mariacarmela Santarpia：抗腫瘤免疫受腫瘤脈管系統和免疫細胞之間複雜的相互作用調節。臨床前研究表明，同時靶向血管生成和免疫檢查點可以使異常的血管免疫相互作用正常化，增強癌症免疫治療。臨床研究顯示，抗血管生成藥物聯合ICI是一種有效的策略，目前已被批准用於多種腫瘤類型，包括肺癌。已經描述了幾種潛在的基於組織和血清的生物標誌物可預測對抗血管生成加免疫治療的反應。然而，由於腫瘤血管生成和免疫反應之間相互作用的複雜性，很難確定一種單一、可行的生物標誌物，來選擇對這種聯合治療有反應的患者。
Samir Dalia：沒有生物標誌物可預測抗血管生成藥物和免疫療法帶來改善。我們只知道，較高的PD-L1狀態預測較好的免疫治療結果。
聯合免疫和抗血管生成治療時，什麼樣的放療分割模式和放療部位最佳？
Mariacarmela Santarpia：將免疫療法與放療相結合具有很強的生物學原理。放療的使用可導致腫瘤中抗原的釋放，可通過多種機制增強抗腫瘤T細胞反應。此外，這種聯合方案可能增強遠隔效應，從而導致未照射病變消退。
不同的研究報道，與單劑量放療相比，大分割放療的免疫調節作用更為明顯。SBRT 可將非炎性 NSCLC 腫瘤激活為炎性腫瘤微環境，使其接受 ICI，毒性可接受。在 II 期隨機 PEMBRO-RT 試驗中，免疫治療聯合 SBRT 與較優的緩解率和中位 PFS 相關。然而，需要更多的臨床數據來確定放療劑量、分割和治療部位對抗腫瘤免疫反應的影響。
Samir Dalia：目前還沒有關於哪種類型的放療分割與免疫或抗血管生成療法聯用效果更佳的數據。
總 結
據我們所知，這是首個表明SBRT聯合阿帕替尼和卡瑞利珠單抗對既往接受過化療的EGFR ex20ins陽性晚期NSCLC患者有效的病例報道。臨床腫瘤學家或可考慮該方案可作為作為替代方法。
參考文獻：
Luo Q, Chen L, Li Z, Cheng L, Zhang S, Zong Y, Li Q, Suda K, Santarpia M, Dalia S, Meng R. Long-term survival after stereotactic body radiotherapy combined with immunotherapy plus anti-angiogenesis therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer and EGFR exon 20 insertion mutation: a report of two cases. Transl Lung Cancer Res. 2023 Nov 30;12(11):2330-2341. doi: 10.21037/tlcr-23-542. Epub 2023 Nov 20. PMID: 38090524; PMCID: PMC10713269.