原發性壺腹周圍鱗狀細胞癌（SCC）極為罕見。本文報告了一名 45 歲女性患者，因出現漸進性上腹部疼痛和黑便就診於聯勤保障部隊第 900 醫院。檢測結果顯示癌胚抗原水平升高。消化道內鏡檢查發現壺腹周圍有一個非常大的不規則潰瘍性腫瘤。經胸部、腹部和骨盆的增強CT、PET-CT和薄層細胞學檢查確認為原發灶。免疫組化結果顯示p40和細胞角蛋白（CK）5/6 呈陽性，證實為鱗狀細胞癌。腫瘤細胞中PD-L1表達上調，患者對化療聯合免疫治療反應良好。據研究人員所知，這是首個報告PD-L1高表達的晚期原發性壺腹周圍SCC病例。
背 景
壺腹周圍癌，包括膽總管癌、胰腺導管癌、法特壺腹癌和十二指腸癌，是高度致命的惡性腫瘤，預後較差，中位 5 年生存率只有不到 5% 。本文報告一例晚期原發性壺腹周圍SCC病例，腫瘤細胞PD-L1表達上調，對化療聯合免疫治療反應良好。據研究人員所知，這是首例報道的PD-L1高表達的壺腹周圍晚期原發性SCC病例。這類腫瘤大多數是腺癌，原發鱗狀細胞癌極其罕見，文獻中罕有報道。迄今為止，由於壺腹周圍區域鱗狀細胞癌的罕見性，尚無可用的臨床指南或標準治療方法。近期有報道稱，使用帕博利珠單抗（一種PD-1單克隆抗體）對PD-L1陽性壺腹癌手術和化療後的轉移性疾病患者產生了持久的緩解。本文報告一例晚期原發性壺腹周圍SCC病例，腫瘤細胞中PD-L1表達上調，對化療聯合免疫治療反應良好。這也是研究人員所知的首個晚期原發性壺腹周圍鱗狀細胞癌PD-L1高表達病例。
病 例
患者女，45 歲，因出現 1 個月漸進性上腹部疼痛和黑便，就診於聯勤保障部隊第 900 醫院。患者主訴空腹時出現上腹部疼痛，飯後緩解，伴有不成形的黑色糞便，每日 2-3 次，每次便量約為 50 mL。無其它症狀，如不明原因的體重減輕和疲勞。檢查結果顯示，患者貧血、結膜蒼白，查體見上腹部壓痛，無反跳痛。此外，上腹部有一個約 5×5 cm大小的堅硬、無痛但可移動的腫塊。實驗室檢測顯示癌胚抗原（CEA）水平為 29.43 ng/ml，但CA19-9、CA125和甲胎蛋白水平正常。
消化道內鏡檢查發現壺腹周圍有一個非常大的不規則潰瘍性腫瘤，周圍有火山樣變化（圖1A）。獲得了 6 個活檢樣本，所有樣本均顯示侵襲性中度分化SCC（圖 1B）。免疫組織化學（IHC）顯示SCC細胞中p40和CK5/6中度陽性表達（圖 1C、D）。此外，腫瘤細胞中的PD-L1表達水平為 50%，免疫細胞中的程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）表達水平為 3%（圖1E、F）。IHC還顯示p16和p63高表達，這可能是宮頸鱗狀細胞癌十二指腸轉移的免疫組織化學標誌物。腹部增強CT 顯示壺腹周圍有一個約 5.8×4.7 cm大小的腫塊（圖2A）和多個增大的腹膜後淋巴結，最大的尺寸約為 1.0 cm（圖2B）。從顱底到大腿中部的PET-CT顯示壺腹周圍病變，並轉移至多個淋巴結，包括十二指腸周圍淋巴結、腹膜後主動脈旁淋巴結、腸系膜根部、左鎖骨上窩和左胸廓入口區淋巴結。但子宮體或宮頸未發現異常代謝亢進灶，胸部、腹部、骨盆增強CT未發現宮頸腫塊。此外，婦科雙合診檢查未發現腫瘤性病變，對陰道窺器檢查期間獲得的細胞樣本進行薄層細胞學檢測（TCT）顯示宮頸上皮細胞中存在低度鱗狀上皮內病變。經過多學科團隊討論，診斷為原發性壺腹周圍鱗狀細胞癌，伴多淋巴結轉移（IV期）。
圖1
（A）消化道內鏡檢查顯示壺腹周圍有一個巨大的不規則潰瘍性腫瘤；（B）病理檢查結果顯示為侵襲性中分化鱗狀細胞癌（HE染色，×200）；（C）p40染色結果；（D）CK5/6染色結果；（E）PD-L1染色結果；（F）PD-1染色結果
患者接受了一個周期的白蛋白紫杉醇聯合順鉑治療，但沒有住院。兩個月後再次複診時，她的CEA水平明顯升高。由於PD-L1表達上調，患者接受了三個周期的原化療方案，同時聯合免疫治療（信迪利單抗 200 mg IVGTT [大劑量靜脈快速滴注] D1），未觀察到併發症。最近一次胸部和腹部增強CT提示原發灶（圖2C）和腹膜後間隙轉移淋巴結（圖2D）已縮小（部分緩解）。此外，CEA降至 3.08 ng/ml（正常值：<5.0 ng/ml）（圖3）。
圖2
（A）CT掃描顯示壺腹周圍區域有一個約5.8×4.7cm大小的腫塊；（B）腹膜後間隙最大的淋巴結大小約為1.0cm；（C）治療後CT檢查顯示原發病灶縮小；（D）最大的淋巴結也縮小了（紅色箭頭）
圖3 治療期間的CEA水平
免疫相關不良事件（irAE）：患者在免疫治療期間出現軀幹I級皮疹，經糖皮質激素、抗過敏藥物等對症治療後恢復。
討 論
本文報告了一例壺腹周圍晚期原發性鱗狀細胞癌，腫瘤細胞中PD-L1表達上調。大多數壺腹周圍轉移性鱗狀細胞癌由其他實體器官發展而來，例如肺、子宮頸、喉或食管。原發性壺腹周圍鱗狀惡性腫瘤是一種罕見的病理學亞型，少有報道；消化道內鏡檢查可發現壺腹周圍腫塊或潰瘍。Kanthan等人採用CK5、p63、p16作為免疫組化標記物確診宮頸鱗狀細胞癌伴十二指腸轉移。在本文病例中，研究者認為壺腹周圍鱗狀細胞癌是原發腫瘤——該觀點是根據PET-CT、盆腔增強CT、TCT結果綜合判斷得出的。此外，宮頸癌轉移至十二指腸的情況很少見，自1981年以來英文文獻中僅報道了 8 例。在這 8 例中，僅有 2 例宮頸癌IIIB或IV期患者在診斷時同步轉移至十二指腸第一部分。也就是說，PET-CT對伴有同步轉移的晚期宮頸癌誤診的可能性很小。
壺腹周圍癌包括起源於遠端膽管、胰頭、Vater壺腹部和十二指腸壺腹周圍的腫瘤。它們包括四種組織學上皮類型：壺腹、十二指腸、胰腺和膽管。十二指腸鱗狀細胞癌的起源可能與正常十二指腸上皮細胞下埋藏的異位鱗狀細胞巢有關。另一種假設是，根據文獻中提出的幾種理論，它們起源於十二指腸粘膜基底層多能幹細胞的鱗狀化生，然後發生惡性轉化形成鱗狀細胞癌。
原發性壺腹周圍晚期鱗狀細胞癌的最佳治療方案有待確定，因為到目前為止，樣本量較小且無法獲得後續數據。文獻中已提及的方案包括紫杉醇聯合卡鉑、吉西他濱聯合卡鉑等化療方案 。迄今為止，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已被用於胃腸道鱗狀細胞癌的免疫治療。惡性腫瘤細胞可以通過發展免疫系統的自我調節機制來逃避免疫破壞。PD-L1與PD-1受體結合併誘導PD-1信號傳導，從而導致T細胞介導的免疫抑制。腫瘤細胞可以通過在細胞表面表達PD-1配體並使免疫效應細胞與PD-1受體表達結合來調控PD-1通路，從而逃避免疫反應。通過PD-L1表達預測PD-1/PD-L1抑制劑療效已在多種癌症中獲得報道 。此外，PD-L1的上調也在多種癌症中被報道，包括食管鱗狀細胞癌和免疫細胞，並且幾種抗PD-1單克隆抗體在多種難治性腫瘤中顯示出顯著且持久的反應。此外，Thakur等人發現較高的 PD-L1表達與壺腹周圍癌患者生存率的改善顯著相關。因此，研究人員決定在這種情況下繼續使用信迪利單抗進行免疫治療。患者從這種治療中獲益：病灶縮小，CEA水平顯著下降。在之前報道的壺腹周圍SCC病例中，並未提及腫瘤的PD-L1表達水平。因此，應檢測壺腹周圍鱗狀細胞癌腫瘤細胞中PD-L1的表達水平，以確定基於免疫靶點的潛在治療方法。
參考文獻：
Wang B, Li D, Zeng D, Wang W and Jiang C (2023) Case report: Advanced primary squamous cell carcinoma in the periampullary area with upregulation of programmed cell death-ligand 1 expression and response to sintilimab immunotherapy. Front. Immunol. 14:1086760. doi: 10.3389/fimmu.2023.1086760