阿美替尼是一種新型第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR -TKI），已廣泛應用於EGFR突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。然而，關於阿美替尼單藥治療肺巨細胞癌（PGCC）的相關報道較少。本文介紹了一例攜帶EGFR Leu858Arg（L858R）突變的肺巨細胞癌病例，患者臨床分期為cT2bN3M1c IVB期。通過阿美替尼單藥治療，有效控制了肺巨細胞癌的進展，在治療過程中實現了 6 個月的無進展生存。值得注意的是，患者的腫瘤不僅停止了生長，並且持續縮小，治療效果顯著。本文病例揭示了阿美替尼作為單藥療法在控制疾病進展方面的有效性。這一發現強調了阿美替尼在肺巨細胞癌患者中的治療優勢，為這一特定亞組提供了一種新的治療選擇。
背 景
肺巨細胞癌（PGCC）是非小細胞肺癌中的一種罕見亞型，僅占 0.11%。由於其病理特點複雜、臨床進展快、預後差、早期轉移頻繁，手術治療選擇有限。近幾十年來，非小細胞肺癌治療領域發生了重大轉變，EGFR-TKI已成為EGFR陽性患者的一線治療選擇。然而，在肺巨細胞癌領域，有關EGFR突變和阿美替尼等藥物單獨使用的報道仍然很少。
本文提出了一個攜帶EGFR 21號外顯子L858R突變的肺巨細胞癌病例。阿美替尼治療使患者的腫瘤大小和淋巴結腫大顯著減小。此外，研究人員還進行了全面的文獻綜述，探討了阿美替尼治療肺巨細胞癌的優勢，同時也研究了普遍的耐藥機制和潛在的治療策略。本文病例不僅有助於臨床對肺巨細胞癌的認識，而且為第三代EGFR-TKI在治療這一罕見肺癌亞型中的應用提供了寶貴的見解。
病 例
患者女，60 歲，無吸煙史或癌症家族史，2023 年 2 月就診於西南醫科大學附屬醫院，有 4 天的左上肢疼痛史。隨後的肩關節X光檢查顯示肺左上葉有陰影（圖1A）。儘管沒有典型的呼吸道症狀，如胸痛、慢性咳嗽、發燒或氣短，但增強CT顯示肺左上葉內有一個 5.0 x 3.7 cm的實性病變，邊界清晰且呈分葉狀。此外，還觀察到右側膈淋巴結腫大（圖1A）。纖維支氣管鏡檢查顯示左肺主支氣管、肺葉支氣管和節段支氣管擴張，沒有增殖或黏膜糜爛的證據。支氣管肺泡灌洗液分析表明存在少量中性粒細胞和巨噬細胞，以及大量上皮細胞。骨掃描顯示基礎代謝活動升高，特別是在右側恥骨支，表明存在潛在的轉移。隨後行經CT引導下肺左上葉活檢，結果顯示纖維組織內存在非典型巨細胞（圖1A）。頭顱磁共振成像（MRI）檢查未發現任何顱內轉移的證據（圖1B）。免疫組化分析進一步證實其肺部來源，結果如下：CK(+)、CK7(+)、NaspinA(+)、TTF-1(+)、Ki67(+, 5%)、p53(+, 10%)、CK5/6 (–)、P40 (–) 和 VIM (–)（圖2A-I）。為了評估遠端轉移的可能性，患者接受了PET-CT掃描，結果顯示肺左上葉腫瘤的葡萄糖代謝升高。此外，主動脈弓和左肺門附近以及主動脈和左門靜脈附近的淋巴結顯示出潛在的腫瘤轉移跡象。值得注意的是，研究人員還考慮了骨轉移的可能性，左肱骨、雙側恥骨和右側坐骨可能受到影響。綜合評估這些臨床和研究結果，患者確診為IVB期肺巨細胞癌（根據TNM分期系統為 cT2bN3M1b）。根據國家綜合癌症中心的建議，啟動化療干預。患者接受了一個周期的化療，包括培美曲塞和卡鉑，導致出現噁心和嘔吐症狀。為了減輕這些不良反應，採用靜脈注射鹽酸格拉司瓊，症狀緩解，隨後患者出院。
圖1 腫瘤治療前後的進展情況
A.腫瘤治療時間線；B.2023年2月腦部MRI檢測未見腦轉移；C.基因檢測結果顯示EGFR L858R突變
圖2 HE染色和免疫組化結果
A.HE染色；B.CK-7；C.NaspinA；D.TTF-1；E.Ki67；F.p53；G.CK5/6；H.p40；I.VIM
考慮到患者對化療相關不良反應的強烈反感，研究人員決定探索更有效的治療方案。因此，進行了下一代測序（NGS）來評估與肺癌相關的基因變異。檢測結果顯示存在具有臨床意義的EGFR p.L858R陽性突變（圖1C），VAF為 5.68%。在參考了FDA、NMPA、NCCN、ASCO指南和公共資料庫的指導後，確定了多種治療方案，包括奧希替尼、吉非替尼、 rociletinib和阿美替尼。考慮到阿美替尼強大的抗耐藥能力和較低的副作用，選擇了第三代EGFR-TKI阿美替尼，每日劑量為 110 mg。令人振奮的是，阿美替尼治療三個月後的胸部CT顯示，左上葉腫瘤大小（4.4x1.9 cm）和右心膈角淋巴結顯著縮小（圖1A）。8 月複查時，腫瘤縮小至3.8x1.3 cm，相關淋巴結也縮小（圖1A）。根據RECIST v1.1標準，患者病情被歸類為疾病穩定（SD）。鑒於患者對阿美替尼良好的耐受性和穩定的疾病狀態，決定繼續阿美替尼治療。目前，患者仍在接受定期監測和持續治療。
討 論
肺巨細胞癌是肺肉瘤樣癌的一種，其主要特徵是炎症環境中多核巨細胞和中性粒細胞的組合。在高倍鏡下表現為細胞質豐富、嗜酸性粒細胞增多、核膜光滑和小的嗜鹼性核仁。此外，還可在細胞質內觀察到明顯的包涵體，其特徵是胞內細胞結構增加（圖2A）。免疫組織化學分析顯示 CK7(+)、NaspinA(+) 和 TTF-1(+) 呈陽性，暗示腫瘤內存在腺上皮分化的潛在趨勢。Ki67(+,5%)、p53(+,10%)陽性表達提示一定程度的惡性。本文患者攜帶EGFR p.L858R陽性突變，並且在肺巨細胞癌的背景下腫瘤具有腺上皮分化傾向。這意味著EGFR-TKI治療對患者有潛在獲益。
阿美替尼是國產第三代TKI，於 2020 年 3 月 18 日在中國獲批上市。與第一代（吉非替尼、厄洛替尼）和第二代（阿法替尼）EGFR-TKI相比，阿美替尼表現出增強的穩定性和不可逆共價作用。與EGFR的 ATP 結合域結合，有效抑制激活突變（如19del和L858R）和耐藥突變（如T790M），同時對野生型（WT）EGFR顯示有限的活性。與奧希替尼相反，阿美替尼引入了環丙基以增強穩定性，使其能夠靈活地結合到EGFR-T790M突變蛋白的藥物結合口袋，從而增加其與T790M的親和力。此外，它還能改善晚期非小細胞肺癌患者的血腦屏障滲透性，抑制腦和脊髓轉移。在APOLLO II期臨床試驗中，阿美替尼因其獨特的抗腫瘤特性而展現出顯著的優勢。主要終點總體緩解率（ORR）達到 68.9%，次要終點中位無進展生存期（PFS）延長至 12.4 個月。值得注意的是，攜帶L858R突變和19號外顯子缺失的患者在PFS和總生存（OS）方面有類似的獲益。阿美替尼的設計結合了環丙基，可防止對WT-EGFR代謝物產生的強烈抑制，顯著減少由野生型EGFR抑制引起的腹瀉和皮疹等其他不良反應。最常見的治療相關不良事件（TRAE）≥10% 包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高（20.9%）、皮疹（13.9%）、天冬氨酸轉氨酶（AST）升高（12.3%）、白細胞（WBC）計數減少（12.3%）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高（11.9%）和瘙癢（10.7%）；15 例患者（6.1%）出現QT間期延長，並且沒有間質性肺病（ILD）的報告（36 例）。最近，報道了一例阿美替尼誘發間質性肺疾病的病例。
據觀察，攜帶EGFR突變的肺巨細胞癌（PGCC）患者對EGFR抑制劑缺乏顯著且持久的臨床反應，這可能歸因於腫瘤耐藥。Weng等人報道了兩例接受EGFR -TKI治療的PGCC患者。第一個病例表現出對腫瘤縮小治療的良好反應，表明吉非替尼未來的潛在益處。相反，第二名患者在接受埃克替尼治療後，PFS僅為 4.3 個月，治療失敗並隨後出現腦轉移。第二次手術切除的腫瘤標本中檢測到EGFR突變，持續存在EGFR 21號外顯子L858R突變。據推測，治療失敗的原因包括埃克替尼的腦部滲透不足，無法抑制腫瘤細胞的生長。但不能排除新的EGFR突變的出現導致治療失敗。不幸的是，患者在第二次手術後沒有進行隨訪。對第一代和第二代EGFR-TKI獲得性耐藥的最常見機制是T790M突變，發生在 50%-60% 的病例中。第三代TKI阿美替尼可以與T790M殘基共價結合，抑制耐藥性的出現，並且能夠在大腦和脊髓中達到很高的濃度，顯示出對骨轉移和腦轉移患者的治療潛力。
儘管阿美替尼展示出顯著的治療效果，但耐藥性問題也不容忽視。已確定六種主要耐藥機制，包括T790M缺失、T790M持續存在、EGFR突變（C797S、G724S、L718Q）、旁路通路激活、轉化為小細胞肺癌（SCLC）和自噬增強。關於阿美替尼耐藥機制，大致可分為兩類：EGFR依賴性機制和EGFR非依賴性機制。然而，由於阿美替尼臨床研究的局限性，對其耐藥機制的了解仍不完整。儘管如此，根據對奧希替尼耐藥機制的研究，研究人員推測阿美替尼潛在的EGFR依賴性耐藥機制可能包括T790M突變和EGFR點突變。然而，目前文獻中缺乏這些機制的有力證據。同時，EGFR非依賴性耐藥機制在各種TKI中普遍存在。報告表明，阿美替尼可以通過mTOR、ERK1/2和STAT3等替代通路持續激活EGFR下游信號通路，從而降低對EGFR-TKI的敏感性。此外，研究表明某些患者在阿美替尼治療後出現EML4-ALK融合突變，這意味著ALK基因重排是阿美替尼耐藥的另一個潛在機制。總之，儘管阿美替尼具有顯著的治療潛力，但其耐藥機制的多樣性和複雜性需要進一步深入的研究和理解。
阿美替尼與抗血管生成治療相結合可能會增強對肺巨細胞癌的療效。阿美替尼聯合抗血管生成治療的基本原理在於後者能夠抑制腫瘤血管生成，從而通過血管正常化改善EGFR-TKI 的遞送並增強其抗腫瘤效果。作為VEGFR2 TKI，阿帕替尼靶向受體的細胞內結構域並破壞信號轉導，從而抑制腫瘤血管生長。當用於單藥治療時，阿帕替尼對晚期肺巨細胞癌的療效並不明顯。Li報道了一則阿帕替尼姑息治療晚期肺巨細胞癌未能抑制腫瘤進展的病例。患者每晚接受 500 mg阿帕替尼治療，一個月後，腫瘤較之前增大，雙側肺轉移灶增多。可靠研究表明，第三代EGFR-TKI（例如奧希替尼）與免疫檢查點抑制劑（ICI）或抗血管生成藥物的聯合治療只能略微改善中位總生存期（mOS），並且存在不可預測的安全問題。目前尚無阿美替尼聯合抗血管生成治療的報道。然而，鑒於肺巨細胞癌的高度血管化組織學特點，阿美替尼聯合抗血管生成療法的治療策略具有潛力，需要進一步的臨床驗證。
阿美替尼聯合化療可能會增強對PGCC的抗腫瘤作用。在晚期PGCC的治療領域，化療仍然是不可或缺的治療方法。值得注意的是，Fumihiro等人報道了一例晚期PGCC，長期化療產生了持續 15 個月的完全緩解。研究表明ABC轉運蛋白的過度表達有助於增加藥物外排，這是多個藥物的常見耐藥機制。阿美替尼選擇性抑制ABCB1（MDR1/p-糖蛋白）的轉運功能，抑製藥物外排並恢復ABCB1過表達的癌細胞對藥物誘導的細胞凋亡的敏感性。此外，在亞微摩爾濃度下，阿美替尼可有效逆轉ABCB1介導的耐藥性，並維持ABCB1過表達的多藥耐藥癌細胞中藥物誘導的細胞凋亡，為常規細胞毒性抗癌藥物與阿美替尼聯合使用提供了理論基礎。在一項臨床回顧性研究中，50 名患者接受阿美替尼單藥作為一線治療，15 名患者接受聯合治療（培美曲塞在阿美替尼前一周服用）。與阿美替尼單藥組（64%和92%）相比，聯合治療組的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為 93.3% 和 100%，顯著提高。在聯合治療組中，5 名EGFR突變患者在 2-3 個治療周期後觀察到腫瘤明顯縮小。其中，4 例患者從臨床III/IV期過渡到術後病理I期，1 例患者從臨床IIIB期到術後病理分期T0N0M0實現病理完全緩解。在本文案例中，研究人員採取了在開始阿美替尼治療之前給予培美曲塞的策略。在缺乏肺部腫瘤類型明確診斷的情況下，研究人員採用了包含紫杉醇和卡鉑的治療方案。兩周後確認EGFR突變類型後，患者繼續使用阿美替尼治療，未定期加用培美曲塞和阿美替尼。這表明定期使用培美曲塞和阿美替尼可能會產生更大的獲益。
總之，這是一例罕見的EGFR L858R突變陽性IV期肺巨細胞癌病例顯著獲益阿美替尼單藥治療的首個報告。截至目前，患者已連續接受阿美替尼治療六個月，腫瘤明顯消退，未出現任何不良反應。這些結果強調了阿美替尼在治療肺巨細胞癌方面的顯著治療潛力。鑒於複雜的致癌機制，阿美替尼的長期單藥治療往往會引發耐藥問題。為了解決這個問題，研究人員對阿美替尼耐藥機制進行了有限的分析。查閱相關文獻發現，阿美替尼聯合同步化療和抗血管生成療法可能具有顯著的治療優勢。因此，本文強調了阿美替尼作為肺巨細胞癌的單藥治療方案的獨特屬性，以及其與聯合療法結合時的潛力，可作為延長EGFR陽性肺巨細胞癌患者生存的關鍵策略。
參考文獻：
Yang W, Yang Z, Wang K, Zhu P, Pu J. Aumolertinib: effective treatment for asymptomatic pulmonary giant cell carcinoma with EGFR L858R mutation - a case report. Front Oncol. 2023 Nov 27;13:1279045. doi: 10.3389/fonc.2023.1279045. PMID: 38090500; PMCID: PMC10711212.