胰腺癌（PC）預後不良，很多患者診斷時為不可切除/轉移性疾病，切除後復發，全身治療選擇少。KEYNOTE-158 評估了帕博利珠單抗在 MSI-H 實體瘤中的療效，錯配修復缺陷（dMMR）/微衛星高度不穩定（MSI-H）PC 的結果異常較差。本研究納入了妙佑醫療國際（梅奧診所）dMMR/MSI-H PC 患者，分析了臨床、分子和治療反應特徵，重點是對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應。從 2009 年 12 月至 2023 年 2 月的電子病歷中收集回顧性數據。如果患者病理證實為胰腺癌，且（1）免疫組化顯示錯配修復（MMR）蛋白表達缺失，（2）基因組測序顯示 MMR 基因致病突變，和/或（3）聚合酶鏈式反應（PCR）顯示 MSI-H，則納入研究。納入了 32 例患者，覆蓋所有分期。16例患者接受了手術或放化療。在這些患者中，觀察到異常良好的反應，中位隨訪時間為 25 個月，復發率僅為 19%（n = 3）。在接受姑息治療的患者中，對 ICI 的反應非常好，客觀緩解率（ORR）為 75%（20% 完全緩解）。中位疾病進展時間未達到。細胞毒性化療作為姑息治療的反應較差，ORR為30%，中位進展時間為4個月。MMR和MSI檢測的不一致率較高，占整個隊列中的19%和可評估病例的26%。本研究數據表明，對於任何需要全身治療的 dMMR/MSI-H PC 患者，包括在轉移性和輔助/新輔助環境中，ICI 優於細胞毒性化療。
研究背景
胰腺導管腺癌（PDAC）是男性和女性癌症死亡的第四大原因，估計 2022 年美國有 49830 例死亡病例。PDAC 的發病率每年上升 0.5%-1.0%，預計到 2030 年將成為美國癌症死亡的第二大原因。同樣令人不安的是，該疾病的 5 年總生存率僅為 11%。
大多數PDAC患者診斷時處於晚期，不可切除。這些患者的全身治療選擇有限，預後較差。儘管在許多惡性腫瘤中，靶向和免疫治療取得了進展，但細胞毒性化療仍然是大多數胰腺癌（PC）患者的標準治療。
1%-2% 的 PC 患者表現出錯配修復缺陷（dMMR）/微衛星高度不穩定（MSI-H）。已知攜帶 dMMR/MSI-H 狀態的腫瘤從免疫檢查點抑制劑（ICI）中獲益較多。然而，KEYNOTE-158 PC 隊列的數據令人失望，該亞組的客觀緩解率（ORR）<20%。儘管這些結果令人失望，但考慮到治療獲益的希望，ICI 經常用於這種臨床情況。這些情況下的ICI病例報告和臨床經驗對KEYNOTE-158的發現提出了挑戰，包括最近的歐洲病例系列，顯示ORR接近50%。這種差異凸顯了開展研究，了解這一罕見患者群體的臨床行為的重要性。
本研究呈現了妙佑醫療國際（梅奧診所）的 dMMR/MSI-H PC 患者數據，概述了這些患者的臨床行為，特別關注對 ICI vs 細胞毒性化療的反應。
研究結果
本研究納入了 32 例患者。表1總結了人口統計學和臨床數據。該隊列的中位年齡為64歲，女性占比較高。56%的患者被診斷為Lynch綜合徵，2例患者（6%）具有Muir-Torre綜合徵表型。IV 期疾病占 38%。1 例為腺泡組織學，其餘為腺癌。MSH2 異常較常見（44%），PMS2 異常較少見（3%）。評估MMR蛋白IHC檢測、MMR基因基因組測序、MSI PCR檢測的一致性。如果患者至少有其中2種檢測數據，被認為可評估。MMR 和 MSI 檢測不一致率顯著，占可評估病例的 26% 和整個隊列的 19%。不一致的病例詳情見表A1。
表1
表A1
整個隊列的中位隨訪時間為 23 個月（範圍為 2-118 個月）。癌症特異性死亡率為 9%（n = 3）。整個隊列6個月、12個月和24個月時的總生存率為>80%，60個月時為67%（n=6，未經審查，隨訪≥60個月）。
16 例患者（50%）接受了局部區域治療。該組的人口統計學和臨床數據見表1，局部區域治療結果見表2。87%（n=14）接受了手術，其餘接受了聯合放化療。75% 接受了輔助或新輔助全身治療，其中 44% 接受細胞毒性化療，38% 接受 ICI。在病理反應可評估的患者中（n = 5），60% 達到病理完全緩解（pCR）；值得注意的是，其中2例患者接受了 ICI 作為新輔助治療。局部區域治療後局部或遠處復發率較低，僅為19%，局部區域治療後中位隨訪時間為25個月（範圍為1-118個月）。此外，在復發患者（n = 3）中，從完成局部區域治療到疾病復發的中位時間為20個月（範圍為17-41個月）。
表2
表 3 列出了接受全身治療作為姑息治療的患者的反應。10 例患者接受了 16 種細胞毒性化療方案。6種方案療效無法評估：4種在再分期掃描之前添加或改為 ICI，2種在再分期掃描之前由於無法耐受的不良反應停止化療。細胞毒性化療的 ORR 為 30%，DCR 為 60%。值得注意的是，90%的方案出現治療耐藥，其中40%為原發性耐藥，50%為繼發性耐藥性。細胞毒性化療的中位疾病進展時間為 4 個月（範圍為 2-16 個月）。18 例患者接受了 20 種 ICI 方案。ICI的ORR為75%，其中20%的方案達到CR。ICI的DCR為90%。只有 25% 的患者在 ICI 治療期間或之後出現進展。中位疾病進展時間未達到，中位緩解持續時間>12個月。不到一半的ICI治療方案因毒性或疾病進展而停用。
表3
表 4 展示了在 ICI 姑息治療期間或之後出現進展的患者的分子和基因特徵。值得注意的是，5 例患者中，3 例通過 ICI 再挑戰（病例 1）、寡進展部位放療（病例 2）或 ICI 強化治療（PD-1 阻斷升級為 PD-1 加細胞毒性 T 細胞淋巴細胞-4 阻斷）取得良好結局。
表4
討 論
dMMR/MSI-H PC 是罕見但重要的臨床實體。很多研究關注將ICI用於PC。到目前為止，免疫檢查點阻斷療法用於PC患者的結果令人失望。PC是一種免疫冷腫瘤，與密集的結締組織增生和免疫抑制腫瘤微環境（TME）有關。許多研究正探索消除這些因素，包括TME調節，工程嵌合抗原受體T細胞療法， 疫苗療法等。
據我們所知，本高度注釋的病例系列研究是目前為止最大的 dMMR/MSI-H PC 數據集。本研究證實了多個病例報告和系列的發現，對 ICI 有顯著持久的反應。ICI 治療實現的 ORR 和 DCR，加上前所未有的反應持續時間，強調了識別 dMMR/MSI-H PC 患者以及在需要全身治療時使用 ICI 的重要性。此外，該隊列對細胞毒性化療的反應相對較小，ORR 為 30%，中位疾病進展時間為 4 個月。
對 ICI 的顯著反應為在所有 dMMR/MSI-H PC 患者中使用 ICI，無論治療線數或環境（新輔助治療）如何，提供了令人信服的論據。鑒於 PC 患者疾病進展迅速以及由此導致的體能狀態下降，延遲 ICI 給藥可能使其失去ICI治療機會。該患者亞群不能錯過接受可能改變其生活的治療的機會。此外，最近的一項病例系列研究納入了一組接受 ICI 的轉移性 dMMR/MSI-H PC 患者，發現較早接受 ICI 具有數值優勢。
由於在 KEYNOTE-158 幾乎相同的患者群體中觀察到反應不佳，本研究引出了一個問題，為什麼我們人群的反應較好。較低的緩解率有可能是由於使用 RECIST v1.1，對反應的定義比本研究更嚴格。這種反應評估可能遺漏了假性進展和後續治療反應的患者，根據 RECIST 不恰當地歸類為疾病進展。假性進展相對不常見。此外，我們隊列中超過四分之一的患者MMR / MSI檢測結果不一致，這可能會使許多患者失去參加臨床試驗的資格。無論治療結果差異的原因是什麼，我們證明了ICI在該PC患者亞群中的治療潛力。
我們對接受局部區域治療的 dMMR/MSI-H 患者的分析表明，該組患者與MMR正常（pMMR）/微衛星穩定（MSS）PC 可能存在生物學差異。手術或放化療後的復發率顯著較低（19%），復發患者復發時間較長（20 個月），儘管隨訪時間與 PC 輔助/新輔助研究相當（自局部區域治療後的中位隨訪時間為25個月）。例如，在PRODIGE-24 研究中，術後 PC 患者被隨機分配接受不同的輔助化療方案，3 年無病生存率在 20% 至 40% 之間，取決於接受的細胞毒性方案。本研究的復發率較低，儘管圍手術期全身治療存在異質性。這可能提示 dMMR/MSI-H PC 患者手術或放化療時微轉移率較低。
本研究提供了關於MMR/MSI狀態檢測和解讀的信息，其中最重要的是MMR/MSI檢測相對較高的不一致率。需要正確識別這些患者，以及在不一致的病例中也嘗試 ICI。循環腫瘤 DNA（ctDNA）的使用降低了識別這一重要 PC 亞組的障礙，因為不需要組織，且周轉時間短（5-7 天）。此外，ctDNA已被證明是檢測MSI-H狀態的一種高度可靠的方法，與組織具有很高的一致性。MMR突變可能為乘客突變，特別是在具有胚系同源重組修復通路突變的患者中（表4中的病例4）。MMR/MSI檢測結果的不一致還可能有許多其他原因，包括體細胞 MMR 基因單等位基因變異，ctDNA 腫瘤分數低，點突變或這些基因的其他微小變異導致蛋白無功能但表達未缺失。因此，在解讀不一致的 MMR/MSI 檢測結果時應謹慎。
本研究存在幾個局限。由於dMMR/MSI-H PC的罕見性，評估的隊列較小，存在異質性，因此很難匯總結局並特異性地應用。類似地，由於本研究的回顧性性質以及評估的獨特亞組，在治療方案方面存在很大的異質性，削弱了得出結論的功效。對接受局部區域治療的患者的評估反映了這一點。由於該亞組覆蓋了多種治療方案，不能得出關於任何特定免疫治療方案的結論。然而，就觀察到的結局特徵可以做出假設，在缺乏更高質量的前瞻性數據的情況下，可能有助於指導患者治療。儘管許多患者的隨訪時間超過 24 個月，但一部分患者隨訪時間相對較短。更成熟的數據集將提供更多關於該人群長期結局的信息，因為一些接受 ICI 治療的患者可能在 6-12 個月後達到最佳治療反應，反應持續時間可以以年為單位來衡量。此外，評估局限性 PC 圍手術期治療的試驗需要很長時間的隨訪才能展示成熟的總生存期數據。
本研究有幾個顯著的優勢，為該罕見PC亞群提供了詳細的臨床信息。我們利用多種機制來識別要納入的患者，從而能夠收集更多 dMMR/MSI-H PC 患者進行評估。這一患者亞群研究主要包括少量病例報告和病例系列，樣本量小，本研究提供了更多數據。在這種罕見的臨床環境中，三級醫療中心的協作、多機構病例系列對於捕獲患者，研究匯總數據很重要。我們的隊列提供了一個重要的內部對照組，能夠將細胞毒性化療與ICI的療效進行比較。許多研究只關注這些隊列的分子特徵，而本研究將分子數據與臨床、人口統計學和治療結果數據相結合，填補了關於該疾病基礎科學知識與治療結果相關性的空缺。
本研究突出了未來需要對 dMMR/MSI-H PC 進行進一步研究。大量研究闡明了PC患者的突變特徵，本研究進一步提供了關於這一獨特 PC 亞群的基因圖譜。最後，進一步分析 dMMR/MSI-H PC 患者的 ICI 耐藥機制將很有意義。更好地了解這些機制可能提供逆轉或避免的途徑。此外，更深入地了解該亞群的 ICI 反應和耐藥情況可能為在未經選擇的 PC 群體中使用免疫療法提供信息，包括pMMR/MSS人群。
總之，dMMR/MSI-H PC 是罕見但重要的 PC 亞群，與pMMR/MSS腫瘤相比，具有獨特的臨床行為。仔細檢測以確定 PC 患者的 dMMR/MSI-H 狀態至關重要，因為檢測這種分子表型時的不一致率不可忽略。鑒於其罕見性，不太可能進行大規模的分析和臨床試驗，因此像我們這樣的病例系列很重要。在本研究隊列中，觀察到對ICI的顯著持久反應，以及對細胞毒性化療相對輕微的反應。本研究數據表明，對於需要全身治療的 dMMR/MSI-H PC 患者，ICI 優於細胞毒性化療。
參考文獻：
Coston T, Desai A, Babiker H, Sonbol MB, Chakrabarti S, Mahipal A, McWilliams R, Ma WW, Bekaii-Saab TS, Stauffer J, Starr JS. Efficacy of Immune Checkpoint Inhibition and Cytotoxic Chemotherapy in Mismatch Repair-Deficient and Microsatellite Instability-High Pancreatic Cancer: Mayo Clinic Experience. JCO Precis Oncol. 2023 Aug;7:e2200706. doi: 10.1200/PO.22.00706. PMID: 37625102.