產後或妊娠期的膽管癌是一種罕見的表現。文獻報道的病例有限。由於出現的體徵和症狀可能歸因於懷孕或產後狀態，因此診斷可能會被延遲。本文介紹了一名患肝內膽管癌並伴有重度高膽紅素血症的33歲產後女性病例，二代測序（NGS）檢出FGFR2-AHCYL1融合。患者最初接受了兩劑吉西他濱和順鉑治療，但高膽紅素血症不斷增加，需要暫停進一步的化療。由於NGS顯示FGFR2-AHCYL1融合，患者開始接受FGFR抑制劑佩米替尼治療，10日內膽紅素顯著下降。患者的膽紅素值最終恢復正常，在隨訪影像學檢查中顯示部分緩解。
據研究者所知，這是關於產後患者對FGFR抑制劑產生應答的第一份報告，也是關於危及生命的高膽紅素血症患者對FGFR抑制劑產生應答的第一份報告。本例患者不耐受標準化療，可能是由於肝功能障礙，但對佩米替尼有應答，這提示肝功能障礙是由她的疾病引起。該病例強調，有必要將NGS作為初始檢查的一部分，以確定重要的治療靶點，並增加可用的治療方案，包括產後或妊娠患者。
- 妊娠期或產後膽管癌是罕見的，文獻中很少有報道；
- 更常見的妊娠期或產後疾病可能會混淆或延誤膽管癌的診斷；
- 過去對產後或妊娠期膽管癌患者的治療僅限於化療；
- 本文報告了第一例使用FGFR抑制劑佩米替尼治療並產生應答的產後相關膽管癌病例；
- 對於妊娠期或產後出現晚期膽管癌的患者，二代測序應成為所有檢查的標準部分；
- 常規劑量佩米替尼治療肝功能障礙可能安全，但需要進一步研究。
研究背景
膽管癌是起源於膽管上皮的罕見惡性腫瘤。分類是基於膽管樹內的腫瘤細胞起源，分為肝內、肝門周圍和遠端膽管癌亞型。除原發性硬化性膽管炎外，40歲以下的患者很少被診斷。妊娠或產後相關膽管癌極為罕見，文獻中報道的病例很少。
在本文中，研究者報告了一例快速進展的膽管癌，發生於一名患重度高膽紅素血症的33歲健康產後女性，患者對FGFR抑制劑佩米替尼治療有應答。據研究者所知，這是在產後和重度高膽紅素血症患者中報道的第一個緩解病例。
病例
一名33歲健康孕婦二胎（G2P2），在5個月前分娩一足月嬰兒，並出現持續1個月的腹痛惡化，並伴睡眠困難、乏力、盜汗、疲勞和輕度氣促就診。體檢發現右上腹壓痛和黃疸。總膽紅素7.6 mg/dL，直接膽紅素7.4 mg/dL，丙氨酸轉氨酶（ALT） 798 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）580 U/L，鹼性磷酸酶651 U/L。腎功能正常。甲胎蛋白（AFP）升高至404 ng/mL，糖類抗原19-9（CA19-9）正常。圖1顯示了患者從就診至死亡的臨床病程中事件的時間軸。
圖1
腹部/盆腔增強CT和靜脈（IV）造影顯示肝臟多發低密度腫塊，左葉最大，大小約9 cm，伴有融合性廣泛淋巴結腫大。磁共振胰膽管造影（MRCP）再次顯示肝臟多發腫物，最大達11 cm，伴上腹部和腹膜後淋巴結腫大以及L2骨轉移。PET-CT顯示肝臟嗜氟脫氧葡萄糖（FDG）病變和淋巴結腫大。內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）顯示瀰漫性惡性膽道狹窄，不適合干預。
患者行右側鎖骨上淋巴結活檢術。病理顯示中-低分化腺癌，腫瘤細胞CK7、CDX2（少見）陽性，白蛋白原位雜交（ISH）（斑片狀）陽性。腫瘤細胞CK20、CK5、p40、TTF-1、PAX8均陰性。肝穿刺活檢病理結果相似。
根據影像學和病理學檢查結果，診斷為肝內膽管細胞癌，患者接受了吉西他濱聯合順鉑治療，同時等待鎖骨上淋巴結的二代測序（NGS）結果。不幸的是，在開始化療後第4天，患者的肝功能惡化，總膽紅素增加到31.8 mg/dL。患者因泌尿道感染（UTI）合併多重耐藥大腸埃希菌和肺炎住院。2周後給予第2劑吉西他濱聯合順鉑（當時膽紅素29.2 mg/dL），因多重耐藥大腸埃希菌UTI和表皮葡萄球菌菌血症再次住院。由於持續感染，研究者暫停了進一步化療。患者因有症狀的腹水而需要穿刺。
NGS結果顯示FGFR2-AHCYL1重排，但這僅在RNA融合分析中觀察到。患者轉為接受佩米替尼每日13.5 mg治療（21天周期的第1-14天）。患者在開始佩米替尼治療前2天，膽紅素為27.9 mg/dL。佩米替尼開始治療10天後，在未進行任何膽道干預的情況下，總膽紅素改善至9.5 mg/dL。
患者治療4個月後，總膽紅素恢復正常，CT掃描顯示疾病顯著減輕，肝臟病變鈣化，轉移性淋巴結腫大減少（圖2）。患者體力狀態、黃疸和腹水顯著改善。圖3顯示了化療劑量後以及在服用佩米替尼直至患者死亡期間的膽紅素水平趨勢，證明了膽紅素水平與臨床應答之間的相關性。
圖2
圖3
不幸的是，在開始佩米替尼治療6個月後，患者出現了疾病進展，肝臟病變和腹水增多，並擔心出現腹膜癌病。患者接受了NGS液體活檢檢測，結果顯示有多個新的FGFR2變異，包括N549K、V564I、E565A、V564F、E565G、V564L、K641R、N549H和N549D。另外還檢測到BRAF V600E突變和Myc擴增。最終，患者的疾病進展太快，無法接受額外的治療。患者在最初診斷出癌症後9個月去世。
討 論
本病例報告是第一例接受FGFR抑制劑佩米替尼治療並對其產生應答的產後膽管癌病例，也是第一例在重度高膽紅素血症患者中，佩米替尼治療顯示出應答且無顯著安全性問題的病例。事實上，肝功能的顯著改善可能是由於腫瘤反應。
妊娠或產後膽管癌是一種罕見的情況。據研究者所知，在1998-2023年期間，僅有12例在妊娠或產後發生膽管癌的報道。最常見的臨床症狀為噁心、嘔吐、腹痛和黃疸。共同的實驗室檢查異常包括腫瘤標誌物（如CA19-9或AFP）升高、肝功能檢查升高、高膽紅素血症以及偶爾的凝血試驗異常。表1總結了迄今為止基於PubMed資料庫檢索（英文；檢索詞：膽管癌、妊娠、產後）的原發性膽管癌病例及其治療過程和結局。其中7例患者接受了某種形式的化療。
表1
由於樣本量小，缺乏隨訪細節，這些患者的總體生存和預後尚不明確。有幾項研究試圖觀察妊娠期或產後原發性肝癌病例的總體預後，但這些研究報告了相互矛盾的結果，主要是由於樣本量小和治療方案在這段時間發生了變化。
目前，膽管癌在所有惡性腫瘤中占比不到1%，約占所有原發性肝癌的10-15%。膽管癌的已知危險因素包括原發性硬化性膽管炎引起的膽道慢性炎症、膽道結石、肝硬化以及肝吸蟲（後睪吸蟲）、B型肝炎病毒和C型肝炎病毒等肝臟感染。本例患者沒有任何已知的膽管癌危險因素。疾病是在產後5個月被發現，因此研究者不知道她在妊娠前是否有膽管癌。之前的文獻表明，AFP和胎盤類固醇可能導致妊娠期免疫抑制狀態。雌激素的使用也被認為促進原發性肝癌的惡性，然而，數據缺乏。需要進一步了解妊娠/產後疾病的發生機制。
對於晚期膽管癌的治療，NGS被強烈推薦，因為靶向治療是可行的，並且可以挽救生命。根據TOPAZ-1 3期臨床試驗，一線全身性治療包括化療藥物吉西他濱、順鉑和抗PD-L1抗體度伐利尤單抗。與吉西他濱聯合順鉑相比，該方案將總生存期從11.3個月延長至12.9個月[風險比(HR)：0.76；95%置信區間(CI)：0.64–0.91]。目前，這一治療方案已成為新的標準一線治療方案，並於2022年9月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准。最近，KEYNOTE-966也報道了吉西他濱、順鉑與抗PD-1抗體帕博利珠單抗聯合治療在延長生存期方面的陽性結果（12.7個月vs 10.9個月；HR：0.83；95%CI：0.72–0.95）。二線治療方案包括FOLFOX[5-氟尿嘧啶(5-FU)、亞葉酸和奧沙利鉑]、5-FU/脂質體伊立替康等化療和靶向治療。關於膽管癌的全身性治療（包括新輔助治療和靶向藥物）的更全面綜述已發表。
FGFR2變異見於約10-15%的肝內膽管癌。2020年4月，根據單臂II期FIGHT-202試驗，口服FGFR抑制劑佩米替尼被批准用於攜帶FGFR2融合或其他重排的膽管癌二線治療。本試驗納入了146例轉移性或局部晚期膽管癌患者，目的是評估佩米替尼的安全性和抗腫瘤活性。在攜帶FGFR2重排或融合的107例患者中，36%達到了客觀緩解，包括3例完全緩解。在初步分析中，在17.8個月隨訪時，107例患者中有82%達到了疾病控制，中位緩解持續時間為7.5個月。中位無進展生存期為6.9個月，與本文患者相似。此後，英菲格拉替尼（infigratinib）於2021年5月獲得批准，福巴替尼（futibatinib）於2022年9月獲得批准，兩種藥物均用於有FGFR2融合或重排的不可切除、局部晚期或轉移性膽管癌的二線治療。然而，英菲格拉替尼目前已不在美國市場上銷售。其他多種FGFR抑制劑正在開發中，包括derazatinib、厄達替尼（erdafitinib）、zoligratinib、KIN-3248、RLY-4008和TT-00420。
接受FGFR抑制劑治療的患者會出現獲得性耐藥和新的FGFR2突變。本例患者的液體活檢分析顯示存在多個新獲得的FGFR2突變，包括N549K、V564I、E565A、V564F、E565G、V564L、K641R、N549H和N549D。目前認為其中許多突變發生於激酶結構域，影響非選擇性或ATP競爭性FGFR抑制劑的結合親和力的突變可能是耐藥的來源。研究工作正在進行中，以開發可能克服ATP結合位點或附近突變的新藥物。Goyal等人報道，不可逆FGFR抑制劑TAS-120（現已作為futibatinib市售）對除V565F以外的9種臨床發現的FGFR2突變保持活性，表現優於ATP競爭性FGFR抑制劑infigratinib或zoligratinib。此外，Sootome等人還報道，與市售的ATP競爭性FGFR抑制劑厄達替尼（erdafitinib）和佩米替尼相比，futibatinib是N550K（鉸鏈）和V565L（守門人）突變的更強抑制劑。KIN-3248是一種新型泛FGFR抑制劑，旨在靶嚮導致臨床耐藥的多個守門人、激活環和分子制動突變。一項I期臨床試驗（NCT05242822）正在進行中。在疾病進展時進行連續循環DNA分析可能有助於識別和定製未來的治療。
據研究者所知，這是第一例報道的FGFR抑制劑治療後，影像學和臨床均有緩解的妊娠相關或產後膽管癌患者。隨著疾病負荷的降低，患者的多重耐藥性UTI和菌血症發作緩解。患者無法接受後續治療。這與之前的一項研究一致，該研究表明，只有一半的患者在FGFR抑制劑治療進展後可以接受任何治療。
本例患者在重度高膽紅素血症的情況下對佩米替尼有應答。佩米替尼從未在這一人群中檢進行評估，因為這些患者被排除出試驗。開始使用佩米替尼後，膽紅素迅速下降，提示潛在的惡性腫瘤是導致肝功能障礙的原因。該病例報告提示，佩米替尼治療潛在癌症引起的重度高膽紅素血症可能是安全的，但需要更多的驗證。此外，基於血液的NGS檢測確定了幾種臨床觀察到的突變，這些突變可能發生於接受FGFR抑制劑治療的患者。這一發現提示，在這些患者暴露於一種FGFR抑制劑後，應利用分子譜分析對其進行隨訪，以幫助確定耐藥突變，並指導下一線治療。該患者的侵襲性病程符合妊娠期或產後膽管癌的生物學特徵，但文獻中關於這一人群的病例報告較少。最後，FGFR2-AHCYL1僅在RNA轉錄組分析中觀察到，這一事實最初強調了在診斷時進行RNA測序和DNA測序的必要性，以避免遺漏可能具有指導意義的突變。
總之，妊娠/產後相關膽管癌具有侵襲性的臨床過程。肝內膽管癌中FGFR2融合的發現促使研究者開發出可使這些患者產生客觀緩解的FGFR抑制劑。在這例產後相關肝內膽管癌患者中，研究者證明了FGFR抑制劑佩米替尼治療後的客觀和持久緩解，無進展生存期與之前報告的結果相似。儘管有高膽紅素血症，但本例患者對治療的耐受性良好，這提示佩米替尼可以安全地用於肝功能障礙患者。對於所有新診斷的膽管癌（包括妊娠期或產後就診的患者），指導個體化治療的分子譜分析應成為標準檢查。
參考文獻：