第三代EGFR-TKIs可用於治療第一代或第二代EGFR-TKIs誘導的T790M耐藥突變的晚期非小細胞肺癌患者。但第三代EGFR-TKIs也會產生耐藥性，耐藥機制複雜。本文報告了一名患者於2016年9月被診斷為EGFR陽性晚期肺腺癌。吉非替尼一線靶向治療後，基因檢測顯示EGFR T790M陽性，改用奧希替尼靶向治療。2021年5月，肌鈣蛋白和肌酐水平升高，腫瘤超進展為重症肺癌。重複基因檢測顯示，EGFR突變轉為非經典突變，EGFR T790M轉為陰性，導致第三代EGFR-TKI耐藥。於是，選擇阿法替尼聯合安羅替尼來穩定患者病情。本病例反映了在整個治療過程中探索耐藥機制和動態檢測基因狀態的意義和必要性，這可能有助於實現個體化精準治療，使患者結局最優化。
背 景
表皮生長因子受體（EGFR）是非小細胞肺癌（NSCLC）抗癌治療的關鍵分子靶點。EGFR外顯子19缺失和外顯子21 Leu858Arg點突變約占體細胞EGFR突變的85%，稱為經典突變。也存在不常見的突變，第二代EGFR-TKI對其有效。與前兩代EGFR-TKIs常見的T790M耐藥突變不同，第三代EGFR-TKIs的潛在耐藥機制複雜，目前相關了解較少。除了繼發性EGFR C797S突變外，靶內耐藥機制還包括其他罕見的EGFR三級突變，如T790M消失。脫靶機制主要包括間充質-上皮轉化因子（MET）擴增和HER-2擴增導致異常旁路通路激活，下游通路激活（RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR）和組織學/表型轉化（SCLC轉化和上皮-間充質轉化）。本文報告了一例重症肺癌患者在接受第一代和第三代EGFR-TKIs治療後腫瘤超進展，阿法替尼聯合安羅替尼治療成功。該患者EGFR突變轉為非經典突變，T790M轉為陰性，導致第三代EGFR-TKIs耐藥。
病 例
2016年9月，一名63歲男性確診臨床分期T1N0M1b（IVA期）左肺腺癌（圖1）。基因檢測顯示EGFR 19-del delE746-A750。2016年10月至2018年2月，接受吉非替尼作為一線靶向治療（圖1b），無進展生存期（PFS）為16個月，療效評估為PD。重複基因檢測顯示EGFR T790M突變陽性，於是，2018年2月至10月，改用奧希替尼作為二線靶向治療（圖1c），PFS為8個月，療效評估再次為PD。2018 年 10 月至 12 月，接受了 4 個周期的培美曲塞聯合貝伐珠單抗治療，PFS 為 23 個月。2020年11月，出現雙側腰痛，MRI顯示多發骨轉移，在局部調強放療聯合唑來膦酸治療後消退。2020 年 12 月至 2021 年 3 月，接受了 5 個周期的奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療（圖1d）。2021 年 5 月，cTnI 升至 6.2 ng/ml，無胸悶或疼痛，冠狀動脈 CTA 未見異常。此外，肌酐升至 167umol/L，因此停止了所有抗腫瘤治療。2021年6月25日，出現呼吸短促，伴有雙下肢水腫，PS評分為4。胸部X光顯示雙肺多發病變，其中一些是炎症，另一些是惡性腫瘤（圖2a）。超聲顯示右側大量胸腔積液。NT-proBNP 升至 3220 pg/ml。被認為與肺腺癌超進展有關，導致心力衰竭、腎功能不全、肺部感染、惡性胸腔積液、肢體血管栓塞等一系列改變。重複基因檢測顯示EGFR 19-del p.L747P753delinsS，T790M轉為陰性，ERK/MAPK信號通路激活（表1）。因此，給予該通路抑制劑哌柏西利，但反應較差。診斷為左上肺腺癌，T4N3M1c（多發骨轉移），IVB期。進行最佳支持和對症治療。7月23日，選擇阿法替尼聯合安羅替尼作為抗腫瘤治療，病情顯著緩解（圖2b）。然而，不幸的是，緩解1個月後，出現腦梗塞，最終於2021年9月26日死亡。治療史總結於圖3。
圖1
圖2
表1
圖3
討 論
該晚期肺癌患者，EGFR 19-del，T790M陽性，接受第一代和第三代EGFR-TKIs靶向治療，PFS為24個月，改用培美曲塞聯合貝伐珠單抗，PFS為23個月。再次進展，出現骨轉移，再次接受第三代EGFR-TKIs聯合抗血管生成藥物，但療效較差，出現超進展。患者肌鈣蛋白升高，腎功能損害，冠狀動脈CTA未顯示冠心病跡象，考慮腫瘤進展導致心肌損傷。2周內未接受有效抗腫瘤治療，隨後病情迅速進展為晚期重症肺癌，伴有腎功能衰竭、心力衰竭、肢體血管栓塞等一系列變化。病情危急，可能與突然停止靶向治療後出現反跳現象有關，導致腫瘤超進展。腫瘤超進展時，基因檢測顯示 EGFR 外顯子 19 缺失突變從 delE746-A750 經典突變轉為 p.L747P753delinsS 非經典突變。EGFR 19delins突變導致酪氨酸激酶結構域空間構象變化，這是由於插入新的胺基酸序列所致，這影響其與EGFR TKI的結合。一項研究顯示，奧希替尼在罕見外顯子19缺失突變的二線治療中效果較差。基因檢測還顯示EGFR T790M呈陰性，可能是由於使用第三代EGFRTKIs後抑制了部分T790M陽性腫瘤細胞。在第三代EGFR-TKIs靶向治療和化療後，T790M陰性腫瘤細胞增殖成為優勢腫瘤細胞群，提示腫瘤異質性。這反映了在腫瘤發展過程中腫瘤基因不斷進化，提示在癌症治療過程中，進行多次基因檢測對於了解優勢腫瘤細胞群的重要性。選擇阿法替尼聯合安羅替尼作為治療方案。阿法替尼對非經典突變類型有效，與低毒性抗血管生成藥物安羅替尼聯合使用，可協同作用並降低耐藥性，該治療在約1周內挽救了危重症患者。然而，奧希替尼耐藥機制是多種多樣的，一些研究表明，在大多數情況下，奧希替尼耐藥後T790M消失意味著其他脫靶耐藥機制（如MET擴增和SCLC轉化）的產生。因此，再使用前兩代EGFR TKI並不總是有效的，只有一小部分幸運的患者能夠治療成功。此外，基因檢測顯示ERK/MAPK信號通路激活，這可能是EGFR-TKIs耐藥的原因之一。患者接受了 ERK/MAPK 通路抑制劑哌柏西利治療，但無效，可能是由於耐藥性導致多個下游通路激活。其僅限於抑制ERK/MAPK通路。最終，患者在緩解後死於腦梗死併發症，值得回顧。在晚期癌症患者中，阿法替尼聯合安羅替尼可能引起血管內皮損傷，增加栓塞風險，需要謹慎和積極臨床預防。
鑒於EGFR突變NSCLC患者奧希替尼耐藥的複雜性，要克服耐藥問題還有很長的路要走。除了開發第四代TKIs外，還需要探索更多解決、預防或延緩奧希替尼耐藥發生的方法，如新用舊藥或多種療法聯合使用等。此外，動態基因監測在患者治療過程中具有重要意義，可以避免不必要的抗腫瘤治療。
參考文獻：
Li Q, Xu N, Lin M, Chen Y, Li H. Successful treatment of severe lung cancer caused by third-generation EGFR-TKI resistance due to EGFR genotype conversion with afatinib plus anlotinib. Anticancer Drugs. 2024 Jan 1;35(1):93-96. doi: 10.1097/CAD.0000000000001530. Epub 2023 Jul 7. PMID: 37449979.