林奇綜合徵（Lynch綜合徵，LS），又稱遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC），占所有結直腸癌的2-3%。這種常染色體顯性遺傳疾病與子宮內膜、胃、小腸、胰腺、膽道、卵巢、泌尿道、腦和皮膚腫瘤的易感性相關。Lynch綜合徵由MLH1、MSH2（EPCAM）、MSH6和PMS2基因突變引起。本文介紹了一名70歲Lynch綜合徵女性患者的案例研究。在30年期間，患者因總共13種不同的惡性腫瘤接受了多次手術。患者的MSH2第12號外顯子存在有害致病基因（NM_000251.2）變異（突變）c.1774_1775insT。該變異是一個新發現的變異，既往資料庫及文獻中均未見報道。文獻中也未見Lynch綜合徵合併13種異時性腫瘤的病例。
研究背景
Lynch綜合徵過去也被稱為遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC），占所有結直腸癌的2-3%。Lynch綜合徵是一種常染色體顯性遺傳病，可導致許多不同的結腸外表現，包括子宮內膜、胃、小腸、胰腺、膽道、卵巢、泌尿道、腦和皮膚惡性腫瘤，以及結直腸癌（CRC）。由於Lynch綜合徵是一種常染色體顯性遺傳疾病，因此從父母一方遺傳一個突變等位基因就足以診斷Lynch綜合徵。與LS相關的主要基因為MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。雖然MLH3和PMS1也與該疾病有關，但它們的確切作用仍不太清楚。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、MSH3和MLH3這6個基因在錯配修復（MMR）中發揮作用。MMR系統對維持基因組完整性至關重要。MMR系統可以檢測錯誤摻入的核苷酸，並通過切除或再合成過程修復這些錯誤。微衛星不穩定性可以通過MMR系統進行校正。然而，當編碼MMR系統蛋白的基因發生突變時，可檢測到微衛星不穩定性，並可能涉及各種癌症的發展。10-15%的結直腸癌（CRC）病例中發現微衛星不穩定性（MSI）。這些病例中有3%與Lynch綜合徵相關。
胚系突變和體細胞突變均在MMR基因中發現，其中MLH1啟動子高甲基化是最常見的體細胞事件（外顯子突變）。可以使用不同的技術檢測MMR蛋白的變化，如免疫組織化學（IHC）、聚合酶鏈式反應（PCR）和大panel二代測序。MMR蛋白作為二聚體發揮作用。MLH1與PMS2形成復合體，MSH2與MSH6形成復合體。因此，MLH1突變會導致MLH1和PMS2的免疫組化染色丟失。同樣的情況可在MSH2發生的突變中觀察到，這些突變將導致MSH2和MSH6的染色丟失。而PMS2和MSH6的突變僅影響上述基因的產物。
HNPCC可分為Lynch綜合徵I型和II型。LS I型主要與早期結直腸癌的易感性相關，而LS II型除了與結直腸癌相關外，還可能與結腸外惡性腫瘤相關。
在所有已知的林奇綜合徵相關突變中，絕大多數（約95%）是由MLH1、MSH2和MSH6突變引起。對於70歲的人來說，任何器官患癌症的累積風險都是不同的。MLH1突變攜帶者的風險約為71%，MSH2攜帶者為74.5-77%，MSH6攜帶者為46.3-75%。此外，MLH1和MSH2突變攜帶者在70歲前發生LS相關癌症的風險高於MSH6突變攜帶者。
平均而言，在男性攜帶者中，70歲的MLH1和MSH2突變攜帶者患結直腸癌的累積風險估計分別約為34%和47%。同樣，攜帶MLH1和MSH2突變的女性表現出相似的CRC累積風險，估計分別約為36%和37%。MLH1和MSH2突變攜帶者發生子宮內膜癌的估計風險分別約為18%和30%。
Lynch綜合徵通常是未被充分認識的。Lynch綜合徵的診斷需要基因檢測，而基因檢測的費用高得令人望而卻步。患者和醫生缺乏對該疾病的教育可能是進行基因檢測的另一個局限性。因此，並非所有表現出潛在LS症狀（如結直腸癌）的患者都接受了檢測。用於識別潛在LS患者的診斷標準通常是阿姆斯特丹II標準（Amsterdam II criteria），因為它有助於識別LS家族，而Bethesda指南則有助於選擇用於檢測的腫瘤。阿姆斯特丹II標準被認為具有特異性但不敏感，而修訂後的Bethesda指南敏感性更高但特異性較低。根據美國結直腸外科醫師學會（ASCRS）指南，錯配修復基因的胚系檢測仍然是確認Lynch綜合徵致病基因突變的金標準。
本文介紹了1名70歲Lynch綜合徵II型女性患者的病例研究。患者的病史可追溯到1993年，當時她接受了第一次癌症手術，隨後又進行了10次腫瘤切除手術。
病 例
表1提供了患者手術史的概述。圖1顯示了選定的結腸和腸外腫瘤的病理。
表1
圖1
癌症是患者家屬死亡的常見原因。她母親那邊的兩個表兄弟分別在55歲和56歲時死於腸癌。據了解，患者的母親因腸癌去世，享年70多歲。她母親那邊的另一個表妹患有結直腸癌，但在84歲時接受了成功的手術，直到今天沒有復發。患者的父系祖母因子宮癌去世，享年80歲。由此可見，該患者並不是家族中第一個患腸道、子宮癌的患者，前面提到的親屬可能懷疑患有Lynch綜合徵。據患者描述，還有3個親戚死於癌症：母親那邊的一個表親在54歲時死於前列腺癌，父親那邊的兩個叔叔分別在61歲和75歲時死於肺癌。
1993年5月，患者因診斷為空腸腺癌而接受了空腸切除術。橫結腸腸系膜中段可見腫大淋巴結。手術過程包括切除40cm的空腸和橫結腸中段。該病例的病理診斷為低分化腺癌（G3；pT3N0），但在撰寫本文時，沒有可供審閱的原始報告或切片。
2001年2月，即第一次腫瘤切除8年後，患者被診斷出第二個腫瘤位於直腸，距肛門10 cm。行保留神經的全直腸系膜切除和結直腸吻合術。病理檢查顯示伴可識別黏蛋白產生的中分化腺癌（G2，pT3N0）。
2003年12月，患者在診斷為胃癌後接受了胃次全切除術（Billroth II）。病理報告顯示低分化腺癌伴單個淋巴結轉移（G3；pT2N1）。
2008年5月進行了一次預防性結腸鏡檢查，發現脾曲腫瘤。患者行開腹脾曲切除術。病理報告證實為低分化腺癌（G3；pT3N0）。
2013年5月，患者行腹盆腔CT掃描，發現小腸壁增厚約1 cm。因此，患者進行了迴腸切除術以切除腫瘤，並從腫瘤兩側切除各15 cm的部分。病理檢查再次證實為低分化腺癌，但伴部分（20%）黏液分化和血管內侵犯（G3；pT4N0 L/V1）。
2014年8月，患者被診斷為升結腸癌，行右半結腸切除術。患者患有3種同時性腫瘤：伴部分（10%）黏液分化的盲腸G2型腺癌（pT1N0）、升結腸G2型常規腺癌（pT2N0）、伴印戒細胞成分的升結腸G3型黏液腺癌（pT3N1a）。由於只有一個淋巴結髮生單純印戒細胞轉移，因此G3腫瘤解釋為N1a，其他兩個腫瘤認為N0，以避免過度分期。
這次，患者進行了第一次錯配修復蛋白（MMRP）免疫組化分析，表明MSH2和MSH6蛋白在所有三種腫瘤中均有相同的缺失。此外，對2003年低分化胃腺癌（G3；pT2N1）的存檔組織進行了免疫組織化學分析，也檢測到類似的MSH2/MSH6缺失。患者被轉診進行遺傳諮詢，並使用二代測序技術進行分子遺傳學檢測，對結直腸癌相關基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM、APC、MUTYH、STK11、SMAD4、BMPR1A TP53、NTHL1、POLE、POLD1、MSH3）進行靶向測序，輔以生物信息學分析。檢測到1個有害致病基因MSH2（NM_000251.2）變異（突變）c.1774_1775insT。這一變異位於MSH2基因的編碼外顯子12，是由於在1774位插入了一個核苷酸，導致平移移碼產生預測的交替終止密碼子（p.Met592Ilefs*6）。編碼序列的這一變異預計將因過早的蛋白質截斷或無義介導的mRNA衰減而導致功能喪失，並且正常人群對照GnomAD資料庫中未發現等位基因頻率。因此，這一變異被解讀為致病性突變，並根據ACMG標準被歸類為致病性第5類突變。該變異為新變異，因為ClinVar和InSight資料庫或文獻此前未報道過該變異。此外，在雙等位基因（純合/復合雜合）中檢測到1個雜合單等位基因MUTYH（NM_001128425.2）變異c.1187G>A（p.Gly396Asp），該變異與MUTYH相關息肉病相關。這些數據在分子水平上證實了Lynch綜合徵的診斷，臨床表現為II型。然而，診斷後治療策略並沒有改變，受累器官切除仍然是最佳的治療方法。此外，患者的首次表現在小腸，並且結腸相對保留，因此可以長期避免短腸綜合徵。隨後，建議患者親屬進行遺傳諮詢和預測性檢測，但據了解，他們從未接受檢測。
術後過程因吻合口瘺而變得複雜，需要進行兩次額外的剖腹手術。由此產生的腸外瘺和短腸綜合徵採用補充腸外營養治療。最終，患者留下了70 cm的小腸和乙狀結腸，以及持續的腸外瘺。
在2015年的一次結腸鏡檢查中，患者接受了息肉切除術。病理診斷為乙狀結腸管狀腺瘤伴高級別異型增生。
2016年，十二指腸內另外兩處管狀腺瘤被切除，其中一處存在高度不典型增生。
2017年，上消化道（GI）內鏡檢查顯示小腸內有一個管狀腺瘤伴高度不典型增生，無法內鏡下切除。因此，進行了手術探查，包括廣泛粘連松解、切除回結腸吻合口和關閉腸外瘺。患者恢復順利，無需進一步腸外營養。
2019年，2次切除小腸管狀腺瘤。
2020年6月，患者接受了活檢，隨後接受了左腎輸尿管切除術。術後病理提示2個同時性腫瘤：伴有輸尿管局灶性粘液樣間質的侵襲性高級別尿路上皮癌（G3；pT2）、腎盂散在印戒細胞的侵襲性高級別尿路上皮癌（G3；pT1）。這2種腫瘤均顯示MSH2/MSH6免疫組化表達缺失，提示與Lynch綜合徵相關。患者無法接受保留腎臟的治療，因此接受了腎輸尿管切除術。
4個月後，即2020年10月，患者接受了小腸鏡檢查，發現十二指腸癌和小腸息肉。息肉被活檢剪刀成功切除，但經病理學檢查，確定為淋巴管擴張，而不是腫瘤。為切除腫瘤，行十二指腸局部切除術，最終診斷為中分化腺癌（G2；pT1b）。
2020年，患者發現頭皮皮脂腺瘤並經病理科醫師確診。免疫組化分析顯示皮脂腺瘤中MSH2和MSH6表達缺失。皮脂腺瘤合併結直腸癌和MSH2基因突變正確提示Muir-Torre綜合徵。然而，與內臟惡性腫瘤相比，該患者的皮膚表現微不足道。由於腫瘤壓倒性的胃腸道表現，Muir-Torre 綜合徵未被診斷出來。
2021年，患者行內鏡下息肉切除術，病理醫師報告顯示胃Brunner腺息肉和大腸腺瘤伴重度不典型增生。
2022年，患者在結腸鏡檢查中發現了一個結腸腺瘤，隨後被切除。免疫組織化學分析顯示MSH6表達缺失。
2023年1月，患者行了宮腔鏡息肉切除術，結果顯示分化良好的子宮內膜樣癌，具有相同的免疫組化MSH6表達缺失。患者接受了全子宮切除術和雙側輸卵管切除術，最終腫瘤分期為pT1a。2個月後，乙狀結腸息肉被查出，並通過結腸鏡息肉切除術將其切除。
2023年7月，患者因高級別尿路上皮癌（G3，pT1N0M0）行右側輸尿管腎盂鏡檢查。
討 論
本研究介紹了一名女性病例，她在30年期間接受了11次與Lynch綜合徵相關的腫瘤手術。由於多次腸切除和相關併發症，她出現吸收不良並發展為短腸綜合徵。該患者需要造口，並依賴腸外營養約3年。
結直腸癌通常是Lynch綜合徵患者最先出現的惡性腫瘤（男性中為89%，女性中為66%）。然而，這位患者的情況並非如此，因為她40歲時的第一次癌症位於空腸。其發病部位和發病年齡年輕都極為罕見，提示腫瘤可能具有遺傳性。對於MLH1或MSH2攜帶者，在小腸發生癌症的風險約為5%。在Lynch綜合徵患者中，33%的小腸癌分布在空腸，43%分布在十二指腸，7%分布在迴腸。
儘管研究顯示，在美國人群中，小腸腺癌患者的5年生存率為35%，但該患者自1993年首次患小腸（空腸）腺癌以來一直生存至今。值得注意的是，ASCR並不建議對小腸進行常規篩查。
第二個腫瘤是8年後診斷的直腸腺癌。結直腸癌是Lynch綜合徵攜帶者最常見的癌症。歐洲遺傳性腫瘤學會（EHTG）和歐洲結直腸學會（ESCP）以及ASCRS的歐洲指南提倡迴腸乙狀結腸/回直腸吻合術的延長手術。為降低異時性結直腸癌的發生風險，這樣的手術切除比標準切除更可取。歐洲指南對於MLH1或MSH2攜帶者特彆強調了這一點。手術時患者未被診斷為LS。患者行直腸切除+直腸系膜切除術。根據最新的歐洲指南，建議原發直腸癌的MMR攜帶者行前切除術是最好的選擇。然而，2008年（7年後）患者發現脾曲癌，並進行了脾曲切除術。ASCRS針對LS患者或高危人群的最新指南建議每1-2年進行一次結腸鏡檢查。歐洲指南建議MLH1、MSH2和MSH6突變患者每2-3年進行一次結腸鏡檢查。眾所周知，在HNPCC家族中，每3年進行一次結腸鏡檢查可大大降低結直腸癌的風險，並使總死亡率降低65%。同樣歐洲指南建議，MLH1或MSH2攜帶者在25歲時開始接受結腸鏡監測。由於不知道該患者是MSH2突變攜帶者，因此，患者在多年後進行了第一次結腸鏡檢查。回顧性分析發現，早期對患者進行結腸鏡檢查可能避免了許多手術，並有助於早期診斷LS。
LS患者在70歲時發展為胃癌的風險約為5%。患者的第三個腫瘤實際上是在胃部被發現的，但當時她已經50歲了。有研究表明與LS相關的胃癌多為腸型。其中一項研究揭示，MSH2攜帶者（9%）患胃癌的風險高於MLH1攜帶者（4.8%），並顯示MSH6攜帶者一生中未發生胃癌。患者晚年被確定攜帶MSH2突變。目前認為在日本、韓國等亞洲國家和巴西LS患者發生胃癌比在歐洲和北美更常見。ASCRS建議在30-35歲時，通過食管胃十二指腸鏡檢查和胃竇胃活檢篩查有LS風險或被診斷為LS的患者。
第8次腫瘤切除手術是左腎輸尿管切除術，因為腫瘤位於輸尿管和腎盂。LS患者發生上尿路尿路上皮癌的風險增加。已知MSH2突變攜帶者發生尿路上皮癌的風險比MLH1或MSH6攜帶者高得多。LS患者中發生尿路癌的患者性別似乎沒有顯著差異。ASCRS建議從30-35歲開始對LS患者和高危人群進行年度尿液分析篩查。
2023年，行全子宮切除術和雙側輸卵管切除術，並切除了子宮內膜惡性腫瘤。診斷為LS的女性患子宮內膜癌的累積終生風險為27-71%，而在一般人群中，這一風險僅為3%。子宮內膜癌是26%受影響的MLH1和MSH2基因女性攜帶者發病時的第一個和唯一的腫瘤。攜帶MSH6突變的LS女性患者發生子宮內膜癌的風險顯著高於攜帶MLH1和MSH2突變的患者。女性MLH1和MSH2突變攜帶者發生子宮內膜癌的風險分別為27%和60%，而MSH6突變攜帶者發生子宮內膜癌的風險為71%。ASCRS提倡從35歲開始每年進行盆腔檢查和子宮內膜取樣以早期診斷子宮內膜癌，每年進行經陰道超聲以診斷卵巢癌。
提示結直腸腺癌微衛星不穩定性的組織學特徵包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、所謂的克羅恩樣瘤周透壁淋巴細胞反應、細胞外黏蛋白池、髓樣生長模式或印戒細胞（或其他低分化/未分化區域）以及缺乏腫瘤出芽。本文報道的患者共有5種結直腸腫瘤。第一個是2001年的直腸癌，由於切片已經不再可用，因此沒有對其組織學進行審查。然而，病理報告中的描述同時提到了小區域的固體生長和黏蛋白生成，至少提示了MMRP缺陷型腫瘤的可能性。第二個是脾曲癌（圖1a），這是一種結節性腫瘤，由實性腫瘤細胞片或具有橫紋肌樣特徵的離散細胞區域和腫瘤浸潤淋巴細胞組成，這是一種典型的MSI腫瘤模式。2014年同時發生的三個腫瘤具有混合特徵：具有單個淋巴結轉移的G3腫瘤具有豐富的細胞外粘蛋白產生和印戒細胞（圖1b），而另外兩個腫瘤是更傳統的腺體形成性腺癌，但也有少量的細胞外黏蛋白（圖1c）。
特異性提示MSI皮脂腺瘤的組織學特徵尚未被廣泛描述，但皮膚皮脂腺腫瘤的存在提出了Muir-Torre綜合徵（Lynch綜合徵的一種變體）的可能性。然而，由於胃腸道腫瘤的表現占壓倒性優勢，這一選擇被駁回。
MSI尿路上皮腫瘤與MSI結直腸癌共同存在TILs，但也存在提示微衛星不穩定性的獨特特徵。MSI尿路上皮癌可呈倒置生長方式，級別較高，核仁明顯，核分裂象活躍，部分腫瘤可能存在異質性區域。本文描述的尿路上皮癌為G3級腫瘤，局灶黏液樣間質，混合印戒細胞，局灶癌周淋巴細胞浸潤，因此至少有一些特徵提示MSI。
最後，提示MSI子宮內膜樣癌的特徵列表主要由上述特徵組成，包括TILs、實性區域、黏液分化、更高級別和腫瘤異質性。然而，MSI子宮內膜樣癌通常表現為常規G1腫瘤，就像本例一樣。
短腸綜合徵（SBS）是一種罕見的吸收不良狀況，因為患者缺乏小腸。通常，當患者的小腸長度小於200cm時，就會出現SBS的症狀。SBS與腸道功能下降以及對微量營養素、水和電解質的吸收受損密切相關。需要靜脈補充以獲得所有必需的營養。腹部手術占SBS病例的50%。患者小腸僅剩60cm，經歷了3次大腸手術，患有短腸綜合徵。使用腸外營養3年（2014-2017年）。2017年，移除了導管，現在患者不再依賴腸外營養。儘管許多LS患者可能會出現短腸，但關於這一主題的文獻並不多。
關於阿司匹林是否作為化學預防藥物並降低結直腸癌風險或沒有作用目前尚無統一意見。然而，兩項研究均認為，抗性澱粉對結直腸癌的化學預防無益。另一項研究指出，阿司匹林、布洛芬、鈣或復合維生素對降低MMR攜帶者的結直腸癌風險有積極作用，但使用這些藥物進行的大規模、前瞻性、安慰劑對照預防試驗未能證明降低非lynch綜合徵人群的結直腸癌發病率。對於LS的女性，口服避孕藥可以作為化學預防藥物，因為人們認為口服避孕藥可以降低患子宮內膜癌和卵巢癌的風險。患者未被建議或處方使用任何化學預防藥物。建議女性LS患者在育齡期服用阿司匹林和口服避孕藥，然後行預防性全子宮切除+雙側輸卵管卵巢切除術（THBSO）。
儘管數據仍然匱乏，但研究表明Lynch綜合徵患者可能從基於免疫檢查點的治療中獲益，因為Lynch綜合徵和散發性MSI癌症患者的緩解率沒有差異。然而，目前尚不清楚為什麼一些LS患者對基於免疫檢查點的治療無應答。對小鼠的研究表明，腫瘤疫苗可以延長小鼠的總生存期，提高無病生存率。在Lynch綜合徵相關的結腸癌中，腫瘤疫苗可以阻礙腫瘤細胞的生長，增加對這類癌症的免疫治療效果。
由於本研究為病例報告，因此有其固有的局限性。然而，本文報告了1例既往未知的MSH2基因突變患者，該患者在整個消化系統和泌尿生殖道有多種惡性腫瘤，並可能有手術誘發的短腸綜合徵。由於13種惡性腫瘤均未發生轉移，因此腫瘤表現為相對良性的病程。在PubMed資料庫中未找到其他關於Lynch綜合徵合併13種惡性腫瘤的報道。
MLH1和MSH2基因突變的女性患者發生子宮內膜癌的風險為27-60%。因此，建議有風險的女性從30-35歲開始接受經陰道超聲掃描、子宮內膜活檢和盆腔檢查。LS患者應每1-2年接受一次結腸鏡檢查。雖然廣泛的結直腸手術被認為是結直腸癌的最佳治療方法，但由於有發生短腸綜合徵的風險，對於廣泛的預防性胃腸手術應謹慎。阿司匹林作為一種有效的預防藥物，在許多研究中顯示出很有前景的結果，可以推薦給患者。
參考文獻：
Silinskaite U, Gavelienė E, Stulpinas R, Janavicius R, Poskus T. A Novel Mutation of MSH2 Gene in a Patient with Lynch Syndrome Presenting with Thirteen Metachronous Malignancies. Journal of Clinical Medicine. 2023; 12(17):5502. https://doi.org/10.3390/jcm12175502