區分衛星結節、多原發肺癌（MPLC）和肺內轉移（IPM）對於預後和治療至關重要。傳統的 MPLC/IPM 診斷標準包括 Martini 和 Melamed（MM）標準以及綜合組織學評估（CHA）標準，主要依賴於多個病灶之間的組織學比較。然而，在臨床實踐中將其區分仍然存在許多挑戰。中國河南省腫瘤醫院（鄭州大學附屬腫瘤醫院）報告了3例肺腺癌病例，這些患者出現2個病灶，基於驅動基因靶向測序結果，改進了診斷。根據組織病理學特徵，患者 1（P1）被歸類為 MPLC，患者 2 和 3（P2、P3）被歸類為衛星結節。而靶向測序揭示了這些病灶的克隆狀態，改善了其診斷。分子檢測結果提示P1為 IPM，P2、P3為 MPLC。同一患者的不同病灶具有不同的驅動突變，提示2個病灶是由不同的分子事件驅動的。應將包含驅動基因的靶向測序用於同時性多發性肺癌的診斷。本研究的局限性是隨訪時間短，患者的長期結果需要進一步隨訪。
背 景
由於低劑量計算機斷層掃描（LDCT）的應用，多發性肺結節的診斷變得更加常見。對於臨床醫生來說，區分衛星結節、多原發肺癌（MPLC）和肺內轉移（IPM）至關重要，因為鑑別診斷對預後和治療都很重要。傳統的MPLC/IPM 診斷標準包括 Martini 和 Melamed（MM）標準以及綜合組織學評估（CHA）標準，主要依賴於多個病灶之間的組織學比較。然而，在臨床實踐中對這些標準仍存在爭議。當病灶的組織學相似時，很難準確區分 MPLC 和 IPM 。
最近，美國胸科醫師學會（ACCP）和國際肺癌研究協會（IASLC）引入了 2 項標準。這兩項標準都強調考慮所有可及信息，包括組織學特徵、免疫組織化學（IHC）、臨床特徵和分子特徵。根據 ACCP 標準，具有相同組織學的同時性多發性肺癌可分為衛星結節（同一肺葉，無全身轉移）、MPLC [不同肺葉，無 N2-N3 淋巴結（LN）受累或全身轉移）和 IPM（不同肺葉，N2-N3 LN 受累）。普遍認為，局部擴散的衛星結節起源於相應的原發腫瘤；然而，同性性多發性病變的克隆起源仍存在廣泛爭議。在病灶的組織學特徵高度相似的情況下，分子檢測（如靶向測序）有助於區分 MPLC 和 IPM。二代測序（NGS）是最常用的靶向測序技術，可同時對數百萬個DNA片段（或互補DNA）進行測序，實現更靈敏、更經濟、更高通量的檢測。因此，NGS作為組織病理學診斷的輔助手段受到越來越多的關注，特別是在肺癌中，分子檢測有助於治療選擇。現已納入常規臨床腫瘤學實踐，特別是在非小細胞肺癌中。
本文報告了 3 例肺腺癌病例，這些患者出現 2 個病灶，根據靶向測序結果，改進了診斷。
病 例 1
一名 61 歲女性 [患者 1（P1）]，出現 2 個肺結節，1 個位於右中葉（RML；P1A），1個位於右上葉（RUL；P1B），於2020年10月入院。隨後，接受了右肺中下葉切除術和系統LN清掃術。2個切除結節均診斷為浸潤性腺癌（IA），無脈管癌栓、神經周圍浸潤和LN轉移。組織病理學顯示，P1B為腺泡型，而P1A為腺泡和乳頭型（圖1A，1B）。2個病灶位於不同肺葉，組織學亞型不同，因此傾向於MPLC（表1）。然而，P1A 和 P1B 病灶均檢出 EGFR（p.L858R）和 TET2（p. F352Lfs*16）突變（圖 1C），提示 2 個病灶為 IPM。術後14個月隨訪，未見復發。
圖1
病 例 2
2020 年 12 月，我院收治了一名 61 歲女性（P2），有 2 個肺結節（P2A 和 P2B）。然後，接受了 RUL 肺葉切除術和 LN 清掃術。2個切除結節均診斷為微浸潤腺癌（MIA），無淋巴血管浸潤、神經周圍浸潤、脈管癌栓和LN轉移。兩個結節均為貼壁生長型（圖2A，2B），位於同一肺葉，因此傾向於衛星結節（表1）。然而，測序結果顯示，兩個病灶不存在共同的突變（圖2C）。在P2A和P2B中分別檢測到致癌突變BRAF p.G469A和MAP2K1 p.E102_I103del。MAP2K1 p.E102_I103del與激活 MAPK 信號通路的其他突變互斥，被認為是驅動突變，而 BRAF p.G469A 是 BRAF 致癌熱點突變。因此，2個病灶來自獨立的克隆起源。最近一次隨訪在2022年1月，患者保持良好恢復，沒有復發[無病生存期（DFS）>13個月]。
表1
圖2
病 例 3
一名51歲的男性（P3）在我院進行了體檢。計算機斷層掃描（CT）顯示 RUL 有 2 個肺結節。2020 年 5 月，患者接受了 RUL 肺葉切除術和系統 LN 清掃術。組織病理學顯示2個結節為IA，無神經周圍浸潤、脈管癌栓和LN轉移。這 2 個結節位於同一肺葉，組織學亞型相似（圖 3A、3B），因此考慮為衛星結節（表 1）。然而，分子檢測顯示，沒有共同的體細胞突變。一個病灶檢出EGFR L858R驅動突變，而另一個病灶檢出EGFR p.L747_T751del驅動突變（圖3C）。鑒於在肺腺癌中這 2 個突變通常互斥，考慮為 MPLC。患者未復發（DFS>19 個月），保持疾病穩定。
圖3
討 論
同時性多發性肺癌占肺癌的0.2%-15%。MPLC 和 IPM/衛星結節之間的鑑別是一個有爭議的話題。臨床上，MPLC需要與肺癌IPM區分開來，兩者的治療方法有很大不同。一項研究發現，MPLC 和 IM 在預後方面存在顯著差異。因此，準確識別MPLC和IM尤為重要。越來越多的證據表明，體細胞突變檢測已成為提高 MPLC 和 IPM 鑑別可靠性的補充。以往的研究主要集中在熱點和常見驅動基因檢測來輔助MPLA和IPM的鑑別診斷。NGS 檢測有助於鑑別診斷。在本研究中，我們通過靶向測序改善了 3 例患者 MPLC 或 IPM 的診斷。其中，P1 根據 ACCP 標準，被歸類為 MPLC，而分子檢測結果提示為 IPM。其他2例患者（P2和P3）根據ACCP標準被歸類為衛星結節，而分子檢測結果提示為 MPLC。在這2例患者中，同一患者的不同病灶具有不同的驅動突變，提示 2 個病灶是由不同的分子事件驅動的。本研究的局限性是隨訪時間短，患者的長期結果需要進一步隨訪。
之前的一項研究顯示，多達 32% 的組織學證實的 MPLC 被錯誤歸類，分子檢測提示為 IPM。靶向測序提供的額外分子信息使我們能夠正確識別這些亞型。靶向測序可以同時檢測多個基因，包括驅動基因。與常規肺癌診斷技術相比，靶向基因測序可以進一步明確分子遺傳圖譜，輔助識別肺癌亞型，區分多髮結節患者IPM和MPLC的診斷。目前，單基因檢測，主要是檢測EGFR，主要用於指導治療。大多數肺腺癌沒有EGFR突變，IPM和MPLC之間的鑑別診斷有限，不能完全反映患者的分子特徵。因此，包含驅動基因的更全面的靶向測序更具優勢。
未來可以通過靶向測序確定分子遺傳圖譜，更好地輔助多髮結節患者IPM和MPLC的鑑別診斷。本研究提供了有關鑑別MPLC和IPM/衛星結節的信息。應將含有驅動基因的靶向測序用於同時性多發性肺癌的診斷，為患者的診療提供更全面的依據。
參考文獻：
Ba Y, Li H, Zhu J, Wang H, Lv H, Guo C, Sun R, Zheng J, Meng L, Shi S. Case report: targeted sequencing improves the diagnosis of multiple synchronous lung cancers. Transl Lung Cancer Res. 2023 Apr 28;12(4):933-939. doi: 10.21037/tlcr-23-155. Epub 2023 Apr 17. PMID: 37197634; PMCID: PMC10183397.