結直腸癌（CRC）是目前全球最常見的腫瘤類型之一。在疾病早期，對手術和化療反應良好，但在後線治療時往往無可用方案，全面的基因檢測可以指導進一步的治療決策。本文介紹了一名 46 歲阿什肯納茲系（德系）猶太血統男子的病例，他被診斷患有KRAS突變的轉移性結直腸癌。在標準FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗療法以及曲氟尿苷/替吡拉西療法治療並出現進展後，研究人員對患者進行了全面的基因檢測，希望擴大治療選擇。通過NGS進行全面的腫瘤分子分析後，分子腫瘤委員會（MTB）對該患者進行了討論，確定了進一步的治療策略：MTB放棄了靶向KRAS、PIK3CA、FLT3和SRC擴增以及TP53和APC變異，而選擇了靶向BRCA2 p.S1415fs*4移碼變異。該患者被納入研究PARP抑制劑他拉唑帕利（talazoparib）療效的臨床試驗。不幸的是，在他拉唑帕利治療 1 個月後檢測到疾病進展，患者在第八個周期FOLFIRI+貝伐珠單抗治療期間死亡。
背 景
結直腸癌（CRC）目前是全球第三大最常見的惡性腫瘤。預計 2020 年結直腸癌新發病例將超過 190 萬，因結直腸癌死亡的人數將超過 90 萬。在早期階段，患者的預後良好，但只有一小部分IV期患者的預後可以達到 5 年生存。分子特徵指導的化療或靶向藥物治療被用作轉移性結直腸癌患者的初始治療。當合適的治療方案用盡時，全面的基因組分析可以指導進一步的治療決策。高達 15% 的CRC患者存在HRR基因突變。BRCA1/2基因中的有害突變是應用PARP抑制劑治療的成熟生物標誌物，並且正在積極探索這種方法在各種類型癌症中的應用。迄今為止，尚無隨機臨床試驗評估PARP抑制劑治療BRCA突變結直腸癌的療效。本文介紹了一位經過多線治療的 46 歲結直腸癌男性病例，攜帶胚系BRCA2始祖突變，後來接受了PARP抑制劑他拉唑帕利（talazoparib）治療。
TIPS｜始祖突變[2]
始祖突變（founder mutation）即發生在特定人群中的突變，是指在一個人群的祖先中，有一個或多個個體攜帶特定突變，這些突變能夠通過遺傳傳給後代，這種始祖突變往往會在特定人群形成突變熱點，當這個人群擴大時，此突變得以在人群中播散開來。對特定的人群而言，始祖突變使遺傳異質性減少，並使對突變攜帶者的檢測和遺傳諮詢更簡便易行。BRCA突變在某些人群具有獨特的始祖突變。例如，在阿什肯納茲（阿什肯納茲在近代指德國）猶太人群中，BRCA1的185delAG、5382insC突變和BRCA2的6174delT突變很常見。
病 例
患者男，46 歲，德系猶太人，於 2020 年被診斷出患有轉移性結直腸癌（乙狀結腸癌），並在當地醫院接受治療。患者沒有任何慢性疾病或結直腸或其它惡性腫瘤的家族史。2017年，患者因唾液腺腺瘤接受手術治療。該患者有吸煙史，但在 2011 年戒煙。初步分子檢測後，發現KRAS p.G12A突變，微衛星穩定（MSS）。腫瘤為中分化腺癌，R0。由於轉移擴散至肝臟和肺部，並且存在KRAS突變（常規PCR檢測後發現），因此開始使用FOLFOX + 貝伐珠單抗進行一線治療。需要注意的是，腫瘤MSS。6 個周期後，患者出現腹痛。CT掃描顯示直腸膀胱瘺形成，左側輸尿管阻塞，部分腸梗阻，肺和肝病灶大小保持穩定，有部分緩解的趨勢。該患者前往俄羅斯莫斯科N.N. Blokhin癌症研究中心接受進一步治療。2020 年 6 月，患者接受乙狀結腸、直腸、膀胱後壁、左側輸尿管切除術。隨後繼續接受FOLFOX+貝伐珠單抗治療 6 個周期。經過總共 12 個周期的一線治療後，觀察到疾病進展。檢測到大腦有病變。患者接受立體定向放療，另一次CT檢查發現肺部、左側腎上腺出現新病灶。建議使用FOLFIRI+貝伐珠單抗作為二線治療。接受 15 個周期後，檢測到疾病進展（肺部和肝臟病變增加，腦部病變穩定），建議患者參加曲氟尿苷/替吡拉西的臨床試驗。患者接受了 6 個月的曲氟尿苷/替吡拉西治療，最大程度地穩定了疾病。2021 年 12 月，觀察到疾病進展（肺部病變）。
2021 年 1 月，使用NGS技術對患者的腫瘤樣本進行了全面的腫瘤分子分析。基因檢測發現了常見的致癌變異KRAS p.G12A和PIK3CA p.E545K，據報道這些變異在結腸腺癌中常見。結腸腺癌的其它典型發現包括APC基因中的兩個不同變異（p.R1114*和p.S1415fs*4）、FLT3擴增和TP53 p.P151A。此外，還檢測到SRC擴增和BRCA2 p.S1982fs*22變異。沒有報告這兩種變體的變體等位基因頻率。疾病進展後，患者被轉診至OncoAtlas的分子腫瘤委員會（MTB），討論上述基因變異的潛在治療意義。
在MTB對該病例進行討論後（圖1），由於存在致癌KRAS突變，EGFR靶向藥物被排除為潛在的治療選擇。儘管PIK3CA變異確實具有致癌性，但MTB得出結論，由於KRAS持續激活以及RAS和PI3K之間的相互作用，用PI3K抑制劑阿培利司（Alpelisib）進行靶向治療不太可能產生治療反應。正如多項研究所示，通過非特異性酪氨酸激酶抑制劑（例如舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼等）靶向擴增FLT3未能產生合適的臨床活性。因此，MTB認為這一變異無法進行相關治療。最後，發現了BRCA2 p.S1415fs*4移碼變異，通常稱為c.6174delT，這是一種在德系猶太人群體中普遍存在的致病性始祖突變，這與患者自述的血統一致。儘管之前發表的在結腸癌中使用PARP抑制劑的證據表明這種方法可能不是最理想的，但該證據的性質是有限的。在MTB期間，一項研究PARP抑制劑他拉唑帕利（talazoparib）療效的臨床試驗正在招募患有HRR基因變異的實體瘤患者。因此，作為臨床試驗的一部分，患者開始了他拉唑帕利治療（標準劑量，1 mg/天）。
圖1 患者腫瘤樣本中發現的所有潛在可靶向改變的生物標誌物與藥物關聯的證據塊
（A）BRCA2和PARP抑制劑；（B）PIK3CA和PIK3抑制劑；（C）FLT3擴增與TKI；（D）證據塊中的措施
在他拉唑帕利治療 1 個月後觀察到目標病灶（肝、肺、腦）總直徑增加≥20% 以及出現新病灶，從而確認為疾病進展。重要的是，在他拉唑帕利治療之前和之後，腎功能均得到維持。患者在他拉唑帕利治療期間未出現不良事件。此後，再次給予FOLFIRI+貝伐珠單抗治療，患者接受了 8 個周期的五線治療，並在最後一個周期後的一個月內死亡（圖2）。
圖2治療時間線
討 論
本文描述了一名BRCA2突變結直腸腺癌患者接受PARP抑制劑治療後病情進展的病例。由於患者已用盡所有標準治療方案，並且可以進行臨床試驗，因此決定進行實驗性他拉唑帕利治療。
在大約 1% 的結直腸癌患者中發現了BRCA1/2胚系突變。幾項研究報告稱，BRCA2突變攜帶者罹患結直腸癌的風險沒有顯著增加。迄今為止，還沒有大型隨機臨床試驗評估PARP抑制劑治療BRCA突變結直腸癌的效果。然而，目前可用的證據（主要包括病例報告和泛癌種研究）表明，大多數結直腸癌病例對PARP抑制劑治療反應有限。儘管如此，目前還沒有關於他拉唑帕利治療結直腸癌效果的報道。
幾項試驗研究了PARP抑制劑單藥療法或與化療藥物聯合治療未選擇生物標誌物的結直腸癌患者的療效。例如，一項研究探索了在結直腸癌患者中同時應用PARP抑制劑維利帕尼（veliparib）與FOLFIRI的療效，ORR為 22.2%。同樣，一項維利帕尼聯合替莫唑胺的研究表明DCR為 22.2%，其中包括 2 例（4%）部分緩解。在一項全癌種研究中，維利帕尼聯合拓撲替康的 I 期試驗報告了在結直腸癌患者中有觀察到疾病穩定的病例，同時結直腸癌患者的ORR為 0%。與之相同的是，奧拉帕利單藥治療或與拓撲替康聯合治療結直腸癌患者的兩項研究報告ORR為 0%。另一項維利帕尼聯合FOLFIRI聯合或不聯合貝伐珠單抗與安慰劑相比的II期研究報告稱，兩組之間的ORR、PFS和OS沒有顯著差異。
一些體外研究表明，攜帶HRR基因突變的結直腸癌細胞對PARP抑制劑敏感。然而，籃子試驗的結果以及病例報告表明，這種方法可能無法轉化應用於臨床環境。例如，在DRUP試驗中納入的兩名患者中，沒有一名患者在奧拉帕利治療後表現出客觀緩解或病情穩定。另一項籃子研究TAPUR表明，接受奧拉帕利治療的ATM突變結直腸癌患者的ORR為 4%，表明奧拉帕利單藥療法缺乏潛在療效。TAPUR研究BRCA1/2突變實體瘤患者隊列的結果報告稱，兩名結直腸癌患者在至少 16 周內有 2 次疾病穩定作為最佳緩解。一名攜帶胚系 BRCA1突變的結直腸癌患者接受維利帕尼治療後，病情穩定了近 23 個月。此外，一例超說明書使用奧拉帕利聯合伊立替康治療ATM缺陷結直腸癌患者病情穩定的病例報告，生存期為 14 個月。總而言之，這些研究的結果表明，無論是在未選擇生物標誌物還是在HRR基因突變的病例中，PARP抑制劑單藥在治療結直腸癌方面的活性有限。
參考文獻：
[1]Polyanskaya E, Lebedeva A, Kuznetsova O, Belova E, Kavun A, Ivanov M, Fedyanin M, Tryakin A, Mileyko V and Nosov D (2023) Case Report: Progressive disease of BRCA2-mutant colon adenocarcinoma following talazoparib therapy. Front. Oncol. 13:1245547. doi: 10.3389/fonc.2023.1245547
[2]Walsh T, Mandell JB, Norquist BM, Casadei S, Gulsuner S, Lee MK, King MC. Genetic Predisposition to Breast Cancer Due to Mutations Other Than BRCA1 and BRCA2 Founder Alleles Among Ashkenazi Jewish Women. JAMA Oncol. 2017 Dec 1;3(12):1647-1653. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.1996. PMID: 28727877; PMCID: PMC5824270.