背 景
子宮癌肉瘤（UCS）是一種罕見的惡性腫瘤，約占子宮體惡性腫瘤的5%，子宮體惡性腫瘤導致死亡的15%，復發病例的50%以上（Cantrell等人，2015）。此外，UCS預後較差。最近的研究表明UCS為單克隆起源，最佳分類為子宮內膜去分化癌，而非肉瘤。標準治療方案是含鉑聯合化療，類似於高級別子宮體惡性腫瘤治療方案；然而，UCS沒有特定的治療方案。近些年，基於療效數據，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼已用於晚期子宮體惡性腫瘤治療。然而，與常規化療相比，該聯合方案對UCS的療效尚未確定（Hunt等人，2021）。需要開發新的UCS分子靶向治療方案。
最近，使用NGS和其他方法對個體進行癌症相關基因檢測，使得基於基因突變選擇分子靶向治療方案成為可能，無論器官。儘管只有10%的患者接受了分子靶向治療（Sunami等人，2019），但標準治療方案有限的惡性腫瘤有了更多的治療選擇。然而，基因突變的病理意義和針對特定基因突變的治療療效證據等級難以評估；因此，需要專家討論和審查每例患者的檢測結果。特別是對於諸如UCS的罕見癌症，無法參加隨機試驗，或許可以基於基因突變進行抗腫瘤藥物跨適應症治療。
本文報道了一例復發性UCS，基因檢測顯示成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）擴增。FGFR1是一種參與細胞增殖的酪氨酸激酶，激活下游MAPK和PI3k/Akt/mTOR信號通路。FGFR1激活突變或擴增在肺癌和乳腺癌中經常被報道（Dieci等人，2013）。FGFR1擴增和過表達是預後不良的重要因素，可促進腫瘤細胞生長和生存（Turner等人，2010）。最近的研究顯示，針對FGFR家族的酪氨酸激酶抑制劑對FGFR突變的晚期膽道腫瘤和尿路上皮癌有效。培唑帕尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制c-KIT、FGFR、PDGFR和VEGFR。此外，可以防止腎細胞癌和惡性軟組織腫瘤進展。我們遇到了一例此類病例，腫瘤專家委員會會議上推薦實施培唑帕尼跨適應症治療，證據等級D（Naito等人，2021），在一段時間內以及作為姑息治療有效，使患者保持生活質量。
病 例
一名54歲女性，孕4產3，來我院就診，主訴不規則性生殖器出血。患者49歲時進入更年期，有高血脂、肝囊腫和甲狀腺腺瘤病史。外祖母和叔叔分別罹患結直腸癌和胃癌。刮宮術診斷為癌肉瘤，同時含有子宮內膜樣癌3級和同源性肉瘤成分。磁共振成像未見子宮肌層侵犯，計算機斷層掃描（CT）未見遠處轉移或淋巴結腫大，診斷為術前IA期。患者接受了經腹子宮切除術、雙側附件切除術、盆腔和主動脈旁淋巴結清掃術以及部分大網膜切除術。術後沒有疾病跡象。術後病理診斷為子宮內膜樣癌3級，無肉瘤成分，IA期（pT1aN0M0）（根據FIGO 2008分期系統）。
第一次手術後8個月，發現陰道壁復發和遠處肺轉移。對每個器官實施二次手術切除，術後進行6個周期的紫杉醇加卡鉑化療。陰道腫瘤和復發性肺部病灶的術後病理分別為肉瘤和腺癌。紫杉醇加卡鉑化療完成6個月後，CT顯示多個新的肺轉移灶，開始使用阿黴素作為二線化療。
阿黴素治療期間，進行了114個癌症相關基因檢測。標本是先前復發時切除的肺部病灶。結果顯示FGFR1基因擴增了4.13倍，此外還存在PIK3CA和RET基因點突變。腫瘤專家委員會會議基於培唑帕尼對FGFR1擴增乳腺癌（Cheng等人，2017）和小細胞肺癌（Alessandro等人，2019）有效的病例報道，討論了FGFR1擴增患者培唑帕尼治療，得出結論，推薦培唑帕尼治療，證據等級D（Naito等人，2021）。因疾病進展停用阿黴素後，開始培唑帕尼跨適應症治療，費用由患者承擔，並獲得其書面知情同意來發表本病例。
培唑帕尼的起始劑量為800 mg，發生不良事件，包括3級疲勞和2級血小板減少症（根據不良事件通用術語標準v6.0），劑量降低至600 mg和400 mg。每2-3周進行一次胸部X光掃描，並根據需要進行CT掃描。觀察右下肺和左上肺腫瘤來監測療效。治療第26天，肺轉移灶縮小28%，此後維持（圖1）。治療109天後進行的CT顯示右下肺腫瘤67mm，略微增大；然而，內部壞死。計劃切除右下肺腫瘤，術前1周停用培唑帕尼。
圖1. 培唑帕尼治療後肺轉移灶縮小。培唑帕尼治療 (a) 開始前 (b) 開始68天後胸部X光檢查
術前CT未見縱隔侵犯；然而，術中胸腔鏡發現右下肺腫瘤侵犯下腔靜脈和縱隔。因此，切除不可行，只進行了活檢。術後病理顯示肉瘤。停藥14天後的CT顯示腫瘤迅速增大，占據整個下肺葉（圖2）。患者接受了20格雷（Gy）/5次（Fr）姑息性放療。治療第152天的胸片顯示，腫瘤陰影占據了右肺的一半，第154天重新開始600–800 mg培唑帕尼治療。治療第191天，胸片顯示腫瘤縮小到右肺的三分之一。左上肺腫瘤也縮小，提示培唑帕尼治療有效（圖3）。
圖2. 停用培唑帕尼後腫瘤快速生長。(a) 培唑帕尼治療期間 (b) 停藥14天後顯示腫瘤快速生長的胸部CT
圖3. 重新開始培唑帕尼治療後肺轉移灶變化。(a) 重新開始培唑帕尼治療前和 (b) 重新開始治療37天後的胸部X光片
重新開始培唑帕尼治療兩個月後，治療第230天，患者出現呼吸衰竭，CT顯示右側胸腔積液和左側氣胸。我們認為，氣胸是由左肺尖發現的腫瘤引起的，停用培唑帕尼。患者停用培唑帕尼1個月後因UCS導致呼吸衰竭而死亡。
討 論
本病例難治性UCS得益於基因檢測，接受培唑帕尼治療，且治療在一段時間內有效。UCS標準治療失敗，似乎沒有其他治療方案。基因檢測顯示FGFR1擴增，腫瘤專家委員會會議推薦進行培唑帕尼治療，證據等級D。在7.5個月的口服培唑帕尼400-800 mg/日治療期間，沒有發生3級以上不良事件。在醫院就診時，可以保持食慾和日常活動。病情共控制了約7個月，不包括24天的停藥期，直到第230天氣胸導致停藥。這是有效的姑息治療。我們認為，培唑帕尼有助於腫瘤控制，因為術前停用培唑帕尼後腫瘤顯著增大，重新使用培唑帕尼後腫瘤縮小。儘管有關於培唑帕尼在UCS中的有效性的報道（Nishikawa等人，2017），但據我們所知，這是首例UCS患者基於FGFR1擴增進行培唑帕尼治療並取得療效的病例。
一例報道顯示，FGFR1擴增小細胞肺癌接受培唑帕尼治療，2個月後腫瘤顯著縮小。治療3個月後進行第二次液體活檢，以實時監測疾病，未再次檢出FGFR1擴增。這提示對治療有分子學反應，分子腫瘤負荷顯著降低（Russo等人，2019）。本文患者培唑帕尼停藥導致腫瘤迅速增大，再次使用培唑帕尼後姑息性放療區域內外腫瘤縮小。目前，在日本，醫保只覆蓋一次基因檢測，不覆蓋第二次基因檢測。UCS轉移灶具有腺癌成分（Sreenan和Hart，1995）。本病例中，在第一次復發時和培唑帕尼治療開始後收集了肺轉移灶組織。兩次手術期間肺轉移灶診斷不同，第一次為癌成分，第二次為肉瘤。因此，同一部位的復發病灶可能表現出組織學改變，如果進行了第二次基因檢測，也可能發現基因變異。第二次基因檢測或許能使我們驗證培唑帕尼是否有助於FGFR擴增腫瘤體積縮小。
非選擇性抑制劑，包括帕納替尼、尼達尼布和培唑帕尼，先於小分子FGFR抑制劑研發上市。其中，培唑帕尼於2009年10月獲得FDA批准，在臨床實踐中應用超過10年。因此，其安全性已得到充分研究。而選擇性FGFR抑制劑，包括佩米替尼、infigratinib、erdafitinib和futibatinib，比非選擇性FGFR抑制劑晚幾年出現。在這種情況下選擇非選擇性FGFR抑制劑的原因包括選擇性抑制劑未在日本獲批所有適應症以及培唑帕尼的安全性。然而，當無法參與臨床試驗時，必須考慮跨適應症用藥的成本和安全性，如本病例患者。
FGFR突變和擴增已在幾種實體瘤中被報道，在惡性腫瘤中檢測到FGFR基因變異的比例為3-7%，其中約一半是FGFR1擴增（Helsten等人，2016）。在UCS中，TP53突變率從62%到91%不等，而PTEN突變率從18%到48%不等，FGFR突變率較低（Matsuzaki等人，2021）。FGFR2突變在子宮體惡性腫瘤中的發生率約為11-15%，是預後不良因素（Jeske等人，2017）。然而，使用FGFR抑制劑治療子宮體惡性腫瘤的臨床研究報告很少。多激酶抑制劑dovitinib是一種非選擇性FGFR抑制劑，顯示出一些臨床活性，但對有或無FGFR2突變的復發和晚期子宮體惡性腫瘤患者的臨床益處尚未得到證實（Konecny等人，2015）。因此，在UCS中FGFR基因變異與應答率的相關性尚不明確。需要進一步研究UCS中FGFR1擴增的存在與FGFR抑制劑應答率的相關性。
本文FGFR1擴增UCS患者，培唑帕尼治療取得療效，腫瘤縮小，儘管只在有限時間內有效。患者能夠獨立行走，在家繼續接受口服治療，沒有呼吸障礙，保持了生活質量。因此，培唑帕尼和其他FGFR抑制劑治療可能是FGFR1擴增的UCS和其他惡性腫瘤的有效選擇。基因檢測的廣泛應用，腫瘤專家委員會對治療方案的討論，可以進一步擴大難治性惡性腫瘤的治療選擇。
參考文獻：
Sawayama S, Murakami R, Aki M, Kawaguchi Y, Takao Y, Nonogaki H, Goto T, Yamauchi C. Efficacy of pazopanib in FGFR1-amplified uterine carcinosarcoma: A case report. Gynecol Oncol Rep. 2022 May 2;41:100993. doi: 10.1016/j.gore.2022.100993. PMID: 35586703; PMCID: PMC9108727.