甲狀腺結節是指在甲狀腺腺體內形成的局限性腫塊，其發生率逐年上升。其中 7-15% 的甲狀腺結節為惡性，即甲狀腺癌。全球範圍內甲狀腺癌的發病率增長迅速，在我國甲狀腺癌將以每年 20% 的速度持續增長。
針對基因檢測在甲狀腺結節和甲狀腺癌診療中的意義，小編整理了幾個問題：1.為什麼要進行NGS多基因檢測輔助甲狀腺結節良惡性鑑別？2.NGS多基因檢測如何指導分化型甲狀腺癌的治療術式？3.NGS多基因檢測如何指導甲狀腺癌的靶向用藥？4.甲狀腺癌多發病灶，有必要對每個病灶都進行NGS基因檢測嗎？5.甲狀腺癌未分化癌通過檢測哪些基因指導靶向治療？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了江蘇省南通市第一人民醫院甲乳外科副主任——孫永強教授，針對上述問題做了簡要解答。
孫永強 教授
江蘇省南通市第一人民醫院甲乳外科副主任，主任醫師
教授、碩士研究生導師
江蘇省醫學會外科學分會委員
江蘇省醫師協會外科學分會委員
江蘇省醫師協會甲狀腺學組委員
江蘇省醫學會外科學分會感染及危重學組委員
江蘇省醫學會外科學分會胃腸組委員
江蘇省中西醫結合學會外科分會乳腺組委員
江蘇省社會辦醫療協會甲乳專委會委員
南通市中西醫結合協會乳腺學組常務委員
南通市抗癌協會乳腺癌專業委員會常務委員
繪真：1.為什麼要進行NGS多基因檢測輔助甲狀腺結節良惡性鑑別？
孫永強教授：甲狀腺結節呈現逐年升高的趨勢，每 5 個人中就可能有 1 人患有甲狀腺結節，其中，惡性甲狀腺結節，即甲狀腺癌，約占甲狀腺結節人群的 7%-15% 。甲狀腺細針穿刺（FNA）細胞學檢查是甲狀腺結節術前診斷良惡性的金標準，經FNA活檢細胞學診斷後，仍有約 20-30% 的患者無法確定良惡性。分子檢測對於FNA細胞學不能確診的甲狀腺結節具有重要的臨床價值，但單一生物標誌物的指導意義有限，隨著分子生物學的不斷進步，NGS多基因檢測被證實可大大提高FNA診斷的準確度。《甲狀腺癌診療規範》指出，經FNA不能確定良惡性的甲狀腺結節，可對穿刺標本進行某些甲狀腺癌的分子標記物檢測，如BRAF突變、RAS突變、RET/PTC重排等，有助於提高確診率。FNA細胞樣本若檢出BRAF基因突變可高度懷疑為惡性結節，RET/PTC 重排也是乳頭狀甲狀腺癌診斷特異性非常高的標誌物。有研究顯示若僅存在RAS突變，甲狀腺結節的惡性程度不高，但若檢出RAS合併其他基因突變，特別是TERT啟動子、EIF1AX或TP53突變時，則預示高侵襲甲狀腺癌的風險明顯增高。除了檢測與惡性結節相關的基因，另外還有與良性結節相關的基因突變，如SPOP、EZH1和ZNF148等，可進一步起到排除甲狀腺癌的作用，因此進行NGS多基因檢測輔助甲狀腺結節良惡性鑑別是非常有必要的。
繪真：2.NGS多基因檢測如何指導分化型甲狀腺癌的治療術式？
孫永強教授：外科手術是治療甲狀腺癌的主要方式，而對於部分分化型甲狀腺癌，是選擇腺葉切除還是全切除、是否預防性中央區淋巴結清掃術還存在爭議。2015 版ATA指南指出，BRAF突變聯合其他基因突變，如TERT、PIK3CA、TP53等，預示甲狀腺癌具有更高的惡性風險。《甲狀腺癌基因檢測與臨床應用廣東專家共識（2020 版）》指出，腺葉切除及患側中央區淋巴結清掃是分化型甲狀腺癌的基本治療術式。是否需要擴大手術範圍，可結合基因變異，如BRAF/RAS合併TERT、PIK3CA、TP53等，判斷腫瘤復發危險度，制定個體化手術方案。共識中將腫瘤大小和基因突變的數目結合分析，總結出四種不同的治療方案：積極觀察或消融；腺葉切除+同側中央區淋巴結清掃；甲狀腺全切+同側中央區淋巴結清掃；甲狀腺全切+同側淋巴結清掃+放射性碘治療。通過NGS多基因檢測確定分化型甲狀腺癌基因變異的數量，對於手術的治療方案具有重要的指導意義。
繪真：3.NGS多基因檢測如何指導甲狀腺癌的靶向用藥？
孫永強教授：靶向治療是放射性碘抵抗或手術不能切除的甲狀腺癌患者的重要治療方式。《甲狀腺診療指南》指出分化型甲狀腺癌存在血管內皮生長因子及其受體的高表達，以及BRAF V600E突變、RET 重排、RAS點突變等基因改變。作用於這些靶點的多激酶抑制劑可延長中位無進展生存期，並使部分患者的腫瘤縮小。對於進展較迅速，有症狀的晚期放射性碘難治性分化型甲狀腺患者，可考慮使用多激酶抑制劑索拉非尼。對於進展較迅速、無法手術的MTC，可考慮安羅替尼。目前索拉非尼和安羅替尼均已納入 2022 年國家醫保目錄。其他多激酶抑制劑還有侖伐替尼、卡博替尼。然而與多激酶抑制劑相關的毒性等不良事件可能是患者難以忍受的。如今有眾多的靶向治療方案可供選擇，CSCO指南和NCCN指南針對放射性碘抵抗的局部復發、晚期和/或轉移性的甲狀腺癌患者均推薦多基因檢測指導靶向治療。如RET檢測指導普拉替尼或塞普替尼。2022 年 3 月，普拉替尼在國內拓展適應證獲批用於需要系統性治療的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）及需要系統性治療且放射性碘難治的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌成人和 12 歲及以上兒童患者的治療。2022 年 10 月 塞普替尼在國內獲批用於RET融合陽性的非小細胞肺癌、RET融合陽性的甲狀腺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌的治療。除此之外，NTRK檢測可指導拉羅替尼和恩曲替尼，BRAF V600E檢測指導達拉非尼聯合曲美替尼，這些靶向藥物均在國內獲批上市，藥物可及性高。
繪真：4.甲狀腺癌多發病灶，有必要對每個病灶都進行NGS基因檢測嗎？
孫永強教授：甲狀腺乳頭狀癌（PTC）約占所有甲狀腺惡性腫瘤的 85% 左右，若腫瘤病灶數 2 個及以上，稱為多灶性PTC。相比單灶性PTC，多灶性PTC有其獨特的臨床特徵及生物學特性，可能表現為浸潤性強，更易出現頸部淋巴結轉移。但多灶性PTC的分子發病機理、預後和治療仍有爭議。關於其克隆起源已經提出了兩種相反的觀點：腺內擴散或獨立起源。即多發病灶可能來源於同一個克隆，由惡性細胞克隆群甲狀腺內擴散導致。或者是區域癌變由單獨出現的獨立克隆發展而來，導致高度的遺傳異質性。然而，基於NGS技術的研究表明獨立起源和克隆起源都是有可能的。臨床實踐中用NGS多基因檢測區分是哪種多灶性機制對於治療決策和預後是非常有意義的。有案例報道對甲狀腺乳頭狀癌雙側病灶分別進行NGS檢測，顯示較大的腫瘤有攜帶NRAS基因突變，而對側腫瘤攜帶HRAS基因突變。這一檢測結果表明這兩個病灶為獨立克隆起源的。如果這個多灶性PTC不是獨立克隆起源的，而是由單個惡性克隆的甲狀腺內轉移引起的，則淋巴結轉移和疾病復發的風險顯著增加，需要更積極的治療。
繪真：5.甲狀腺癌未分化癌通過檢測哪些基因指導靶向治療？
孫永強教授：甲狀腺癌未分化癌（ATC）發病率僅占甲狀腺癌的 1%-2% ，但卻占所有甲狀腺癌死亡人數的 50%。其惡性程度最高，預後很差，患者在診斷後一年的生存率不足 20% 。由於ATC病情多數偏晚並且不能吸收放射性碘，因此多採用系統性治療方案。近年來越來越多的靶向治療被應用於ATC患者。NCCN指南推薦甲狀腺癌未分化癌進行包括 BRAF、NTRK、ALK、RET、MSI、dMMR 和腫瘤突變負荷（TMB）的分子檢測,對治療有指導意義。對於臨界可切除疾病，在安全的情況下，可考慮分子靶向藥物進行新輔助治療。用於新輔助治療的方案包括針對BRAF V600E 突變的達拉非尼/曲美替尼；針對 RET 融合陽性腫瘤的塞普替尼或普拉替尼，以及針對NTRK基因融合陽性腫瘤患者的拉羅替尼和恩曲替尼。對於甲狀腺未分化癌IVC期及轉移性疾病的全身治療方案，同樣推薦了上述靶向藥物。另外還指出如果檢測TMB-H，可考慮使用帕博利珠單抗治療。