關於骨肉瘤基於分子變異驅動的治療信息很少。本文報道了一例31歲的化療難治性轉移性骨肉瘤患者，哌柏西利（CDK4/6抑制劑）聯合侖伐替尼（多激酶FGFR抑制劑）治療成功。該聯合治療方案是依據的是NGS檢測結果，NGS顯示CDK4和CCND2擴增（上調CDK4/6），以及FGF6（FGFR1、2、4配體）、FGF23（FGFR1、2、3、4配體）和FRS2（FGFR信號通路銜接蛋白）擴增。PET顯示患者腫瘤攝取值下降68%，自治療開始後維持了31個月，直到出現復發，切除了病灶，繼續此治療方案。作用於多個靶點的聯合治療自開始至今已超過51個月，目前患者仍在使用此治療方案，減少了劑量，口服10 mg/日侖伐替尼（批准劑量：24 mg/日）和口服75 mg/日哌柏西利，服用1周/停藥1周（批准劑量：口服125 mg/日，服用3周/停藥1周），耐受情況良好。總之，難治性晚期骨肉瘤患者從同時靶向異常細胞周期蛋白和FGFR通路的治療方案中長期獲益。
背 景
骨肉瘤是兒童和年輕人中最常見的原發性骨腫瘤。不幸的是，轉移性患者一線化療3年後的無事件生存率僅為32%。
骨肉瘤中最常見的分子變異是TP53（74%）、RB1（64%）和MYC（39%）變異，這些都是具有挑戰性的靶點。不過，一些骨肉瘤患者存在潛在可治療的靶點，包括CDK4（11%）和PTEN（56%）變異。
骨肉瘤和其他惡性腫瘤靶向治療的限制因素可能是轉移性患者同時存在多個驅動基因變異。例如，一項研究顯示，在31例骨肉瘤中，有中位21個腫瘤相關單核苷酸變異（全外顯子組測序）。類似地，在另一項研究中，112例骨肉瘤患者進行了外顯子組或全基因組測序，發現中位突變數量為38個。儘管如此，基於生物標誌物開展治療的臨床試驗通常一次只靶向一個基因。不過，最近的數據表明，作用於多個靶點的聯合治療方案在不同癌症類型中是安全有效的。
本文描述了一例治療難治性轉移性骨肉瘤患者，接受作用於多個靶點的聯合治療（無化療），長期獲益。
病 例
患者為一名30歲復發性、難治性轉移性骨肉瘤女性患者。17歲時，患者因左腿（股骨）骨膜骨肉瘤接受了保肢手術。11年後，CT顯示有一個右肺門腫塊和多個肺結節。肺部病灶切除術證實是骨肉瘤轉移灶。患者隨後接受了阿黴素和順鉑治療，之後接受了阿黴素和異環磷醯胺（共6個周期）治療。8個月後，CT發現新的肺部病灶。患者接受了異環磷醯胺治療（無進展生存期（PFS）為4個月），隨後立體定向全身放射治療和伊匹木單抗治療（臨床試驗）（PFS為21個月）。然後進行了組織NGS檢測（405個基因），顯示CDK4、MDM2和FRS2擴增（≥8個拷貝數）以及CCND2、FGF6和FGF23 擴增（6-7個拷貝數）。患者被轉診至加州大學聖地亞哥分校（UCSD）摩爾癌症中心分子腫瘤專家委員會（MTB）。
UCSD MTB建議進行哌柏西利（CDK4/6抑制劑，用於治療CDK4和CCND2擴增，又譯為帕博西尼）聯合侖伐替尼（FGFR抑制劑，用於治療FGF6（FGFR1、2、4配體）、FGF23（FGFR1、2、3、4配體）和FRS2（FGFR信號通路銜接蛋白）擴增）治療（圖1）（哌柏西利，CDK4擴增的50%抑制濃度（IC50）為9 nM；侖伐替尼，FGFR1-4的IC50為27–61 nM）。患者簽署了PREDICT研究（NCT02478931）同意書。開始口服75 mg/日哌柏西利（服用3周/停藥1周）和口服10mg/日侖伐替尼治療。患者出現血小板減少症，需要將哌柏西利劑量減至75 mg/日，服用1周/停藥1周（批准的哌柏西利劑量：口服125 mg/日，服用3周/停藥1周）。侖伐替尼劑量增至口服14 mg/日，然而，由於粘膜炎，劑量再次減少到口服10 mg/日（批准的侖伐替尼劑量：口服24mg/日）。4個月後，進行了PET/CT檢查，顯示右肺中葉腫塊PET攝取顯著改善（圖2A），CT（圖2B）顯示總體疾病穩定（PET攝取值降低68%：SUV值從4（治療前）降至1.3（最低點））。隨後的影像學檢查都沒有顯示疾病進展，直到31個月後，右半膈肌出現腫塊。切除了腫瘤，證實是骨肉瘤轉移灶。軟骨手術樣本的分子檢測失敗。術後，患者重新開始服用哌柏西利和侖伐替尼。治療自開始以來，已持續51個多月，患者耐受情況良好，持續獲益。
圖1. 患者擴增基因CDK4、MDM2、FRS2、CCND2、FGF6和FGF23在染色體的位置，以及FGF-FGFR信號通路與細胞周期通路間的相互作用。A 12號染色體檢測到相關（靶點）擴增基因，圖片展示了具體位置。MDM2也發生擴增，位於12號染色體，但被認為不可成藥。B 配體與受體的結合造成FGFRs構象變化，導致FGFRs二聚化和激活。激活的FGFRs使FRS2磷酸化，FRS2與含SH2結構域的銜接蛋白GRB2結合。GRB2隨後與SHC、SOS結合，激活下游負責增殖和生存的RAS-RAF-MEK-ERK通路。GRB2也與另一種銜接蛋白GAB1結合，GAB1有YXXM基序，負責招募p85，導致PI3K-AKT-mTOR通路激活。PI3K-AKT-mTOR通路負責增殖、遷移、血管生成、帽依賴性mRNA翻譯和抑制凋亡。細胞周期蛋白D1/D2/D3也被上游RAS-MAPK和AKT-mTOR通路激活。細胞周期蛋白D與CDK4/6結合，促進RB磷酸化，抑制E2F轉錄因子，驅動促進細胞周期進展的基因表達。FGF-FGFR信號通路還激活下游JAK-STAT和PLCγ-PKC通路，在多癌種中都起作用。
圖2. 多次復發的骨肉瘤患者，多線治療後進展，作用於多個靶點的聯合治療方案治療成功。治療已持續51個多月。A（PET掃描），B（CT掃描）。
討 論
復發/難治性骨肉瘤是一種具有挑戰性的疾病。骨膜骨肉瘤非常罕見，預後比傳統骨肉瘤好。然而，本文患者發生了轉移，經過多次化療後疾病進展。晚期骨肉瘤分子變異情況多樣，有幾個（目前）不可成藥靶點（如TP53和Rb）。目前，精準治療和直接作用於骨病灶的治療方案（如α粒子鐳223），療效有限。此外，CDK4/6抑制劑（如哌柏西利、瑞博西利和阿貝西利）以及FGFR抑制劑單藥治療，在多癌種中療效有限。CDK4/6抑制劑已被用於脂肪肉瘤，並有一定的療效。然而，目前還沒有CDK4/6抑制劑治療骨肉瘤的試驗發表結果。一項病例報道顯示，一名患者服用CDK4/6抑制劑瑞博西利和吉西他濱後，疾病穩定維持了約10個月。
本病例的意義在於表明了作用於多個靶點的聯合治療方案的療效，具體來說，CDK4/6抑制劑聯合多激酶FGFR抑制劑治療復發性骨肉瘤的療效。值得注意的是，這些藥物靶向患者的基因變異，而且每種藥物的劑量都在批准劑量上減少，從而使患者耐受情況良好。最值得注意的是，患者在4年多（超過51個月）的時間裡，持續從哌柏西利聯合侖伐替尼治療中獲益。對於腫瘤攜帶同源變異的患者，進一步研究同時靶向FGFR和CDK4/6信號通路的治療方案是有必要的。
參考文獻：
Persha HE, Kato S, De P, Adashek JJ, Sicklick JK, Subbiah V, Kurzrock R. Osteosarcoma with cell-cycle and fibroblast growth factor genomic alterations: case report of Molecular Tumor Board combination strategy resulting in long-term exceptional response. J Hematol Oncol. 2022 Aug 28;15(1):119. doi: 10.1186/s13045-022-01344-x. PMID: 36031605; PMCID: PMC9420268.