本文報道了1例84歲女性子宮內膜癌（EC）患者，使用來曲唑單藥治療獲得長期生存的病例。患者EC復發後，檢測到左側乳房有1個2cm病灶，隨後接受紫杉醇聯合卡鉑方案治療EC復發，來曲唑內分泌治療乳腺病灶。2個周期後因病情惡化停止化療，但來曲唑治療仍在繼續。內分泌治療4個月後，在乳腺病灶，陰道殘端和主動脈旁的淋巴結中觀察到部分緩解。在接受了7年來曲唑單藥治療後，患者未出現乳腺癌病情加重或EC復發。全外顯子組測序（WES）發現可作為治療靶點的基因突變，如CTNNB1 (p.S37F)、PIK3R1 (p.M582Is_10)和TP53(c.375 + 5G>T)等。根據這些數據推斷來曲唑阻斷PI3K/AKT/mTOR信號通路，長期抑制腫瘤生長。本研究結果顯示，即使是難治性復發性EC老年患者，也有可能獲得長期生存。
背 景
子宮內膜癌(EC)是女性常見的婦科惡性腫瘤，在全球老年女性中的發病率呈上升趨勢。2020年，全球估計報告了42萬例EC新發和9.7萬例死亡病例。包括日本在內的一些國家，EC的風險隨著時間的推移和代際關係的變化而增加。肥胖和高齡目前被認為是EC發生的主要危險因素。肥胖是主要危險因素，也是第一世界國家發病率迅速上升的主要原因。年齡越大，子宮肌層浸潤越深，腫瘤分級越高，分期越晚，復發率越高。
復發性EC的預後較差，盆腔內復發的總生存率降至55%，盆腔外復發的總生存率降至17%。晚期及復發性EC老年患者的治療方案包括化療、內分泌治療、放療及聯合治療。然而，平衡老年患者的合併症與治療耐受性仍然是腫瘤科醫師面臨的挑戰。本文展示了1例84歲復發性EC老年患者，其復發EC後並髮乳腺癌，使用基於來曲唑的內分泌治療7年，獲得部分緩解，並實現長期生存。隨後，對患者子宮腫瘤樣本進行了全外顯子組測序（WES），以了解來曲唑對EC療效的機制。本病例報告概述了復發性EC的成功治療，並揭示了基因檢測重要性，表明即使在復發EC的老年患者中，也有可能實現長期無病生存。
病 例
1名84歲女性因子宮異常出血被轉診到日本島根大學附屬醫院婦產科，患者既往病史為糖尿病、高血壓、高脂血症和阿爾茨海默症。體重為50.5kg，BMI為24.3（輕度肥胖）。既往被診斷為子宮內膜組織學異常，疑似子宮內膜癌。子宮內膜活檢顯示子宮內膜樣癌G3級，盆腔磁共振成像顯示子宮內有1個67mm占位性病變（圖1）。
圖1 盆腔的磁共振成像。T2加權成像顯示子宮內膜腫塊增厚（50×73×43mm）。
患者接受了經腹全子宮切除術和雙側輸卵管卵巢切除術。因患者年齡較大，未進行淋巴結清掃術。病理學檢查結果為子宮內膜樣癌G3級，FIGO分期為3A，TMN分期為pT3apNxpMx (肌層浸潤100%) (圖2a、b)。免疫組化顯示雌激素受體(ER)陽性率為90%，孕激素受體(PgR) 陽性率為80%。p53異常過表達，提示TP53突變（圖S1）。
圖2（a）手術結果顯示子宮腫瘤體積較大。（b）病理診斷：子宮內膜樣癌G3級。
圖S1 子宮腫瘤的病理檢查圖像。(A)雌激素受體陽性(B)孕激素受體陽性(C) p53著色完全缺失
術後2個月，患者出現少量陰道出血，懷疑復發。在陰道殘端觀察到1個小腫瘤。進行腫瘤活檢，病理診斷為子宮內膜癌G3級。正電子發射斷層掃描（PET-CT）顯示陰道殘端有轉移區域（圖3a），盆腔和主動脈旁淋巴結有轉移區域（圖3b）。
圖3 PET-CT掃描顯示 （a） 陰道殘端病灶 （b）主動脈旁淋巴結復發病灶。
同時，在患者左側乳房A區檢測到氟脫氧葡萄糖高攝取(圖4a)。但未發現淋巴結和遠處器官轉移。乳腺x線篩查的內外斜位圖顯示，內外斜位(MLO)的U區和頭尾位(CC)的I區結構紊亂(圖4b)。
圖4 (a)正電子發射斷層掃描顯示左側乳房A區2 cm腫塊病灶內有氟脫氧葡萄糖高攝取。(b)乳房x線攝影顯示MLO的U區和頭尾位的I區結構紊亂。
隨後進行了腫瘤活檢，結果顯示腫瘤細胞不規則地彌散在緻密的纖維化間質中。免疫組織化學染色ER、PgR、人表皮生長因子受體2 (HER2)、e -鈣黏蛋白呈陽性（圖S2）。形態學、免疫組化結果和臨床病史支持Ⅰ期浸潤性導管癌的診斷。患者因高齡和EC復發，未行乳腺癌手術。患者的乳腺癌醫生沒有選擇抗HER2治療。患者接受了治療復發性EC的紫杉醇+卡鉑化療和乳腺癌的來曲唑內分泌治療。不幸的是，經過2個周期的化療後，患者出現了發熱、腹瀉和疲勞。血液檢查白細胞(WBC) 1432個/µL，中性粒細胞< 500/µL, c反應蛋白(CRP) > 30，中性粒細胞減少伴發熱。隨後，患者因病情惡化而停止化療。儘管如此，內分泌治療仍在繼續。來曲唑單藥治療4個月後，患者不僅乳房病灶消退，而且陰道殘端、盆腔和主動脈旁淋巴結的病灶均有消退（圖5 a、b）。患者在單獨使用內分泌治療的情況下，已7年未出現乳腺癌病情加重或復發性EC。
圖S2 乳腺癌的病理圖像。
圖5 計算機斷層掃描顯示(a)陰道殘端和(b)主動脈旁淋巴結的復發病灶減少。
基於來曲唑（推薦用於乳腺癌）對復發性EC患者的療效，研究人員假設EC患者病灶中存在獨特的基因譜。為了驗證這一假設，使用子宮腫瘤手術標本進行WES（全外顯子組測序），突變檢出率為10.7（超突變），微衛星不穩定性穩定。在腫瘤組織中檢測到CTNNB1(p.S37F)、PIK3R1(p.M582Is_10)和TP53 c.375 + 5G>T(10.3%)等可作為治療靶點的基因突變（表1）。變異位點和等位基因突變丰度見表1。這些變異被認為具有不確定的意義（不是致病性）。此外，未觀察到癌基因或抑癌基因的拷貝數變異(圖6)。
表 1 子宮腫瘤組織中顯示可靶向的變異。
圖6. 患者子宮腫瘤組織的拷貝數圖。
討 論
EC是已開發國家中最常見的盆腔婦科腫瘤，其發病率呈上升趨勢。根據已發表的不同研究報道，平均診斷年齡為63歲，8~14%的EC患者為老年人。此外，由於老年女性的腫瘤細胞更具侵襲性，臨床病理特徵較差，疾病分期較晚，因此老年女性比年輕患者更有可能死於該疾病。20%的晚期患者會出現復發，其預後較差，治療選擇有限。
在本病例中，由於發熱性中性粒細胞減少症惡化，患者無法繼續接受復發性EC的化療。然而，芳香化酶抑制劑(來曲唑,用於乳腺癌)對復發性EC患者具有顯著的療效，並在孕激素受體(PR)狀態下腫瘤縮小且獲得了長期生存。隨後的全外顯子測序分析發現了與EC復發相關的基因突變，如CTNNB1 (p.S37F)、PIK3R1 (p.M582Is_10)和TP53 c.375 + 5G>T。
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/AKT是參與腫瘤發生髮展的重要細胞信號通路。由影響不同信號級聯的多種變異引起的PI3K通路失調，在腫瘤細胞中常見。這些變異包括基因擴增、突變和基因表達變化。在不同的癌症中，PI3K通路發生了不同的變化。PIK3R1突變在乳腺癌、結直腸癌和膠質母細胞瘤患者中已有報道。PI3K/AKT/哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)通路的過度激活被認為與ECs的發病機制有關。EC是激素依賴性腫瘤，一般與雌激素受體（ER）有關，雌激素通過與核受體ERα和ERβ結合，激活細胞內的多個信號途徑來發揮其致癌作用。因此，聯合應用PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑和破壞ER信號傳導的藥物，可以實現協同抗腫瘤作用。1項研究評估了來曲唑與RAD001（依維莫司）聯合治療2種乳腺癌細胞模型（MCF7和T47D）的效果，發現雌激素誘導的細胞增殖在很大程度上依賴於mTOR信號通路的激活。此外，在芳香化酶表達的細胞系中，RAD001聯合來曲唑的應用對芳香化酶介導的雌激素誘導的細胞增殖比單獨使用任何一種藥物具有更深遠的影響。另一項關於依維莫司聯合來曲唑治療復發性EC患者的Ⅱ期試驗報道，臨床獲益率高達40%，緩解率為32%，完全緩解率為20%。依維莫司聯合來曲唑治療可顯著改善乳腺癌患者的無進展生存期。
在本文病例中，患者EC的發生被懷疑與mTOR通路的突變有關。因此使用來曲唑進行治療。在撰寫本報告時，患者的EC病變仍繼續縮小。目前，已明確的是對ER信號傳導和PI3K / AKT / mTOR信號通路的雙重抑制，可達到抗腫瘤的效果。本文病例展現了來曲唑單藥有效治療復發性EC患者。來曲唑的毒性特徵良好。因此，來曲唑可作為復發性EC患者基於基因分子譜的個體化用藥選擇。此外，PIK3CA突變狀態可作為分子標誌物指導晚期EC患者使用來曲唑的臨床決策。因此，多基因組合檢測可使老年患者獲益，獲得有效且安全的治療。
在本病例中，來曲唑被用於抑制復發性EC患者的腫瘤生長，並在未使用細胞毒性抗癌藥物的情況下延長了患者的無病生存期超過7年。這表明來曲唑不僅對乳腺癌患者具有治療作用，並且可以抑制EC患者的轉移灶分子生物學發病機制。腫瘤基因檢測顯示位於AKT/PI3K通路的腫瘤抑制基因CTNNB1和PIK3R1發生突變。研究表明，PIK3R1基因突變導致其功能缺失時，AKT/PI3K通路會出現逆轉現象，進一步增強腫瘤細胞的增殖、生長和侵襲能力。使用mTOR抑制劑(如西羅莫司)阻斷mTOR通路抑制腫瘤生長。此外，AKT/PI3K通路與ER通路相關，而來曲唑作為雌激素受體拮抗劑，在抑制腫瘤生長中發揮重要作用。綜上所述，推斷本病例患者，其腫瘤生長的長期抑制可能是通過阻斷AKT/PI3K通路實現的。此外，由於肥胖引起的無拮抗雌激素誘發的EC使用抗雌激素療法(如醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮和芳香化酶抑制劑等)可能對腫瘤產生療效。儘管常規化療難以控制復發部位，但來曲唑單藥治療可有效抑制復發性EC老年患者的腫瘤生長，提供長期生存的可能。然而，在考慮治療方案時，需通過多基因檢測確認腫瘤細胞生物學特徵尤為重要。
參考文獻：Ishikawa M, Nakayama K, Razia S, et al. The Case of an Endometrial Cancer Patient with Breast Cancer Who Has Achieved Long-Term Survival via Letrozole Monotherapy. Current Issues in Molecular Biology. 2023 Apr;45(4):2908-2916. DOI: 10.3390/cimb45040190. PMID: 37185714; PMCID: PMC10136412.