胰腺導管腺癌（PDAC）是一種侵襲性惡性腫瘤，5年總生存率約為10%。治療方案包括手術切除和輔助化療。晚期患者的主要治療方法為全身化療，如FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑）、吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇。儘管手術和化療有所改善，但PDAC仍然易發生化療耐藥，因此現有治療方法的生存獲益一般，總體預後較差。
帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是一種抗PD-1免疫檢查點抑制劑，美國食品和藥物監督管理局（FDA）批准其用於治療錯配修復缺陷(dMMR)/微衛星高度不穩定性(MSI-H)或高腫瘤突變負荷（TMB-H）的晚期PDAC患者，這些患者在之前的治療中出現進展且沒有其它替代治療方案。已經有幾項關於使用帕博利珠單抗或其他免疫檢查點抑制劑治療PDAC的試驗，對於PDAC治療方案的使用建議非常狹窄。考慮到PDAC中dMMR的發生率較低（0.8%~2%），且患者的臨床病情迅速下降，基於上述獲批的適應症，帕博利珠單抗對PDAC的作用非常有限。在本病例系列中，研究者討論了三名處於不同臨床分期的PDAC患者，這些患者接受了帕博利珠單抗作為單一維持療法或與其他療法聯合治療，持續使用1-4年，獲得了額外的生存益處。這為帕博利珠單抗在處於不同臨床分期PDAC患者中的應用提供了證據。
表1：3例患者的臨床總結
表2：2020CSCO胰腺癌診療指南中胰腺癌病理分期
病例1
患者為51歲女性，5年前因幾周腹痛、深色尿液、黃疸和貧血入院。超聲（US）和計算機斷層掃描（CT）顯示胰頭有一個6cm的囊性/實體腫塊。內鏡超聲（EUS）證實胰腺頭部有一個腫塊，該腫塊累及十二指腸的第二部分，無鄰近淋巴結病變。隨後的活檢顯示PDAC。腹部磁共振成像（MRI）證實胰頭有一個6.3cm的胰腺腫塊，未發生遠處轉移。
患者接受經皮膽道引流術以緩解膽道梗阻。醫生決定對患者進行術前四個周期的FOLFIRINOX新輔助化療，然後進行手術切除。兩個周期的FOLFIRINOX後，再次進行CT掃描，未顯示胰頭腫塊的大小有任何變化，然後完成接下來兩個周期的新輔助化療。患者隨後接受了基於吉西他濱的放化療，後續CT掃描顯示胰腺腫塊伴胰管擴張，未發生遠處轉移。然後病人接受保留幽門的胰十二指腸切除術。最終病理顯示5cm腫塊，累及十二指腸和胰腺，與高級別低分化腺癌一致。腫瘤局灶性累及壺腹。手術切緣陰性，7個淋巴結中有4個淋巴結鏡檢呈陽性。病理分期為T4N2M0。
免疫組化顯示腫瘤為dMMR、MLH1和PMS2表達缺失。在延長了10個月的術後療程後，患者於4年前開始使用帕博利珠單抗進行臨床試驗。患者對其耐受性良好，僅出現了長期盜汗。患者臨床症狀改善，隨著體重增加，口服劑量也增加。在過去的4年中，重複影像學檢查顯示沒有明顯的內部變化，也沒有復發的跡象。帕博利珠單抗的持續維持治療耐受性良好，患者仍保持良好的體能狀態。
病例2
患者為63歲男性，4年前體重減輕40磅，右上腹疼痛和黃疸。磁共振胰膽管成像（MRCP）顯示4.5×4.9cm胰頭腫塊伴膽道梗阻，腸系膜上靜脈（SMV）和腸系膜上動脈（SMA）部分包裹。胸部、腹部和骨盆CT掃描顯示胰腺腫塊伴膽道擴張，但無轉移。EUS顯示胰頭有4.5cm腫塊累及十二指腸壁，有部分十二指腸梗阻，腫瘤毗鄰SMV和下腔靜脈（IVC），但SMV未受累。細針穿刺細胞學檢查顯示惡性細胞，與腺癌一致。
患者接受了經皮放置內/外膽管導管，從而減少了腹痛並解決了黃疸。鑒於局部晚期PDAC，患者開始接受新輔助化療FOLFIRINOX，並完成了8個周期。CT掃描顯示胰腺腫塊縮小，導管擴張未改變。然後患者接受了卡培他濱的化療。再次CT掃描顯示胰頭腫塊基本上沒有變化，沒有新的病灶出現。患者接受了胰十二指腸切除術和門靜脈修補術，術後病程平穩。最終病理顯示浸潤性導管腺癌延伸至胰周軟組織，十二指腸肌壁內有局灶性腺癌。未見淋巴血管侵犯。最終病理分期為T3N0M0。
經檢測，腫瘤MSI正常，PD-L1陽性：腫瘤比例評分（TPS）為1%，胚系BRCA2突變陽性。術後，患者接受了四個周期的FOLFIRINOX，並通過血液檢測和重複CT掃描進行監測。
半年後發現CA 19-9升高，PET-CT顯示支架周圍胰腺體和邊界突出的縱隔淋巴結有局灶性攝取。MRI未顯示胰腺體復發性腫塊。CA 19-9繼續增加，重複PET-CT顯示高代謝病變增大。該患者被診斷為PDAC復發，開始服用吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇，並完成了11個周期。腹部重複MRI顯示右肝葉復發，並接受放射治療。隨後，患者開始服用帕博利珠單抗，然後在5個月後添加奧拉帕利，這兩種藥物都在過去3年中持續使用。患者體能狀態良好，食慾良好，無明顯不良反應。重複影像學檢查顯示病情穩定，無進展跡象。
病例3
患者為35歲男性，2年前首次出現全身無力和噁心症狀，持續1個月。患者還患有黃疸和輕度腹痛。CT掃描顯示胰腺鉤突有1.1cm的低密度病變，肝內外中度擴張，膽囊和膽總管擴張，肝活檢證實PDAC。
患者開始接受FOLFIRINOX化療，並完成了六個周期。在胸部/腹部/骨盆的重複CT掃描中，發現肝臟有多個新的病灶，診斷為轉移灶。病理檢測顯示MSI穩定，基因檢測顯示：腫瘤TMB低、MSI穩定；BRCA2和KRAS突變陽性；胚系BRCA2陽性。鑒於其為轉移性PDAC，患者開始服用吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇，並完成了13個周期。重複的CT掃描顯示胰頭有一個1cm的新病灶，伴有大量低密度肝臟腫塊，腫塊有所增大。
PD-L1免疫組化顯示綜合陽性評分為10-20%，表明PD-L1表達陽性。患者隨後開始服用帕博利珠單抗聯合奧拉帕利。3個月後重複CT掃描顯示肝臟病變輕度增大，胰頭惡性腫瘤增大。然後患者開始伊立替康脂質體化療，繼續使用帕博利珠單抗聯合奧拉帕利。3個月後的重複CT顯示胰頭腫塊的大小沒有變化，肝轉移性病灶有輕微改善。
患者在過去8個月伊立替康脂質體聯合帕博利珠單抗和奧拉帕利治療期間，病情穩定，影像學無進展。患者臨床表現良好，食慾良好，無腹痛、噁心、嘔吐。患者有輕度腹瀉，使用易蒙停控制。
討論
在美國，患者確診為胰腺癌的5年生存率為10%。大約80-85%的患者患有不能手術或轉移性疾病。即使是局部可手術的腫瘤患者，預後仍然很差，術後5年存活率僅為20%。儘管外科技術和傳統化療有所發展，但生存益處一般。
帕博利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，其主要作用是增加免疫介導的腫瘤破壞。帕博利珠單抗與淋巴細胞上表達的免疫檢查點受體PD-1結合，抑制其配體PD-L1和PD-L2的結合，從而使T細胞介導的惡性細胞破壞重新激活。dMMR腫瘤的突變量是pMMR腫瘤的10-100倍，這使得dMMR腫瘤易受微衛星重複DNA序列突變的影響，從而導致MSI-H。控制錯配修復的基因包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。在本文的第一個病例中，MLH1和PMS2表達缺失，表明dMMR。來自dMMR腫瘤的細胞可以在其膜上表達PD-L1，且這些免疫細胞可以顯示不受調節的免疫檢查點蛋白，包括PD-1，如案例2和3。MSI-H/dMMR和PD-L1的表達可作為帕博利珠單抗治療反應的潛在預測生物標誌物。對於PDAC患者，無論其分期如何，都應檢測這些相關的生物標誌物。
有幾項臨床試驗研究了帕博利珠單抗對PDAC的影響。KEYNOTE-158是一項非隨機、開放標籤的多中心II期研究，納入了MSI-H/dMMR晚期非結直腸癌患者，這些患者之前的治療方案失敗，然後接受帕博利珠單抗治療2年。該研究共納入27種腫瘤類型的233例患者，其中包括22名PDAC患者。PDAC患者的中位無進展生存期為2.1個月，中位總生存期為4個月。在KEYNOTE-028試驗（一項非隨機的Ib期試驗）中，招募了PD-L1陽性的晚期實體瘤患者，接受帕博利珠單抗治療2年。研究顯示，PD-L1表達和腫瘤突變負荷的腫瘤具有更高的緩解率和更長的無進展生存期。這些試驗為研究者提供了一些證據，表明帕博利珠單抗可用於治療晚期PDAC患者。但在本病例系列中，研究者對患者進行了4到5年的隨訪，顯示帕博利珠單抗可以長期使用且療效和耐受性很好。
PDAC不同階段的管理指南是基於術前階段的，帕博利珠單抗可在PDAC的不同分期發揮不同的作用。在病例1中，患者患有臨界可手術的腫瘤。按照指南的建議患者進行術前化療、放化療，然後進行手術切除。然而，對於可手術或臨界可手術PDAC的術後輔助治療尚無共識，且對於可以降低復發風險的維持治療也沒有共識。據報道，這些患者的5年生存率為20%。本病例患者服用帕博利珠單抗，5年多沒有進展。帕博利珠單抗表現出顯著療效。對於dMMR/MSI-H或PD-L1表達的局部PDAC患者，應更多地探索術後維持治療方案。
除了作為單藥用於維持治療外，帕博利珠單抗還可與其他靶向藥物或化療聯合使用，以延長生存期。病例2患者輔助化療後復發，患者同時有BRCA2突變和PD-L1表達，開始服用帕博利珠單抗和奧拉帕利。奧拉帕利是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，可改善胚系BRCA1或BRCA2突變患者（在至少16周的一線鉑類化療後沒有進展）的中位無進展生存率。在最近的一份報告中，一名BRCA1突變和TMB-H患者對奧拉帕利聯合帕博利珠單抗顯示出完全反應。在本研究中，患者在3年多的時間裡一直臨床表現良好，沒有進展。這表明奧拉帕利聯合帕博利珠單抗並沒有增加不良反應，反而似乎增加了生存效益。
在病例3中，患者患有轉移性PDAC，並且在吉西他濱聯合白蛋白結合型紫杉醇治療期間出現進展。鑒於BRCA2突變和PD-1表達，患者開始服用帕博利珠單抗聯合奧拉帕利。NAPOLI-1試驗顯示，對於接受吉西他濱治療發生進展的轉移性患者，與接受氟尿嘧啶聯合亞葉酸相比，接受氟尿嘧啶聯合亞葉酸和伊立替康脂質體治療的患者中位總生存期延長（6.1個月vs.4.2個月）。而病例3患者接受了伊立替康脂質體，並繼續使用帕博利珠單抗，與試驗參與者相比，無進展生存率更高。本病例提示，對於PDAC需要探索另一種化療聯合免疫檢查點抑制劑的組合。
PDAC是一種高度耐藥的腫瘤，腫瘤突變負荷很低，進展後治療方案有限。本病例系列顯示，帕博利珠單抗在不同臨床分期的PDAC患者中具有潛在作用。帕博利珠單抗已獲批用於dMMR/MSI-H腫瘤，但關於PDAC和PDL-1表達的數據非常有限。本研究的一個主要局限性是，這是一個病例系列報告，沒有對照組或消除偏倚所需的盲法，但它確實提出了一個重要的觀點，即需要對PDACs使用免疫檢查點抑制劑進行更多的研究。據報道，PDAC中dMMR的發生率為0.8%-2%，其先前的臨床試驗數據不是很有說服力。研究者需要針對不同分期進行更多的臨床試驗，並涉及不同的組合，以完善管理指南。
參考文獻：
Zhao L, Singh V, Ricca A, Lee P. Survival Benefit of Pembrolizumab for Patients With Pancreatic Adenocarcinoma: A Case Series. J Med Cases. 2022 May;13(5):240-243. doi: 10.14740/jmc3918. Epub 2022 May 7. PMID: 35655630; PMCID: PMC9119368.