肺癌是我國死亡率和發病率均排名第一的惡性腫瘤。近年來，我國肺癌治療研究取得了巨大進步，其中主要一點是靶向治療的興起——基因檢測能夠篩查可用靶點，協助臨床診療，延長患者生存。基因檢測為肺癌醫學提供了一種個性化、高精準的診療方法。
針對基因檢測在非小細胞肺癌靶藥選擇中的意義，小編整理了幾個問題：1.針對HER2基因變異的非小細胞肺癌有哪些治療進展？2.指南推薦KRAS G12C突變的非小細胞肺癌如何治療？3.KRAS突變非小細胞肺癌可考慮免疫治療嗎？4.指南推薦EGFR S768I 、L861Q或G719X非小細胞肺癌選擇哪些靶藥？5.指南推薦EGFR外顯子20插入突變NSCLC可選什麼靶藥？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了山東省聊城市人民醫院放療科副主任醫師——王玉芳教授，針對上述問題做了簡要解答。
王玉芳 教授
山東省聊城市人民醫院放療科副主任醫師
山東省醫師協會腫瘤放療醫師分會住培委員會委員
華人腫瘤放射治療協作組第一屆肺癌工作委員會青年委員
山東省老年醫學會腫瘤多學科診療專業委員會委員
SCI論著2篇，主持、參與完成的科研獲聊城市科技進步獎2項
繪真：1.針對HER2基因變異的非小細胞肺癌有哪些治療進展？
王玉芳教授：HER2（ERBB2）變異類型包括HER2基因突變、擴增和HER2蛋白的過表達。HER2基因突變發生在 1-4% 的 NSCLC 患者中，與女性、非吸煙和腺癌相關，並且在EGFR/KRAS/ALK陰性患者中具有更高的發生率，為 6% 。常規化療在HER2突變的NSCLC中的療效有限，而目前已經有一些抗HER2的靶向藥物在HER2變異的NSCLC患者中表現出臨床療效，如德曲妥珠單抗（T-DXd，DS-8201）和恩美曲妥珠單抗（T-DM1），還有泛HER2-TKI藥物阿法替尼、奈拉替尼、波齊替尼或吡咯替尼等。2022 年 8 月 美國FDA正式批准德曲妥珠單抗（ENHERTU）上市，用於既往接受過系統性治療的不可切除或轉移性HER2突變NSCLC成年患者。這是非小細胞肺癌患者迎來的首款HER2靶向藥，具有里程碑式的意義。因此NCCN指南對HER2突變的患者優選德曲妥珠單抗（ENHERTU），其他治療選擇包括恩美曲妥珠單抗（T-DM1）。隨著藥物研究的快速進展，HER2基因檢測在NSCLC中越來越受到關注。近期《非小細胞肺癌HER2變異臨床診療實踐專家共識》強烈推薦：III、IV期肺腺癌或肺鱗癌患者，無論無或有輕微吸煙史，特別是女性患者，推薦進行HER2突變檢測，優先採用二代測序技術。另外 EGFR-TKI耐藥患者推薦進行HER2 擴增檢測。
繪真：2.指南推薦KRAS G12C突變的非小細胞肺癌如何治療？
王玉芳教授：有大約 10% 的中國 NSCLC 患者攜帶KRAS突變，其中近 30% 為KRAS G12C突變亞型。目前 2022 年CSCO非小細胞肺癌診療指南推薦Ⅳ期KRAS G12C突變NSCLC一線治療參考Ⅳ期無驅動基因突變的NSCLC的一線治療，然而化療和免疫治療療效有限。同樣二線治療Ⅰ/Ⅱ級推薦參考Ⅳ期無驅動基因NSCLC後線治療的Ⅰ/Ⅱ級推薦部分，而Ⅲ級推薦為索托雷塞（Sotorasib，AMG-510）。2021 年 5 月美國FDA加速批准了索托雷塞上市用於治療既往至少接受過一次系統治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性NSCLC患者，雖然其治療NSCLC的療效不如針對NSCLC常見的驅動基因的其它分子靶向藥物，但是它是全球首個獲得批准的靶向KRAS突變的腫瘤治療藥物，應用前景廣泛。另外 2023 年NCCN非小細胞肺癌指南還將 2022 年 12 月FDA批准的第二款KRAS G12C抑制劑阿達格拉西布（Adagrasib，MRTX849）也納入進來，作為KRAS G12C突變患者系統治療進展後的用藥新選擇。近期國產藥物如格來雷塞（JAB-21822）、D-1553等也初步取得了令人驚喜的數據，相信未來會有更多的KRAS靶向藥湧現！
繪真：3.KRAS突變非小細胞肺癌可考慮免疫治療嗎？
王玉芳教授：目前針對KRAS G12C突變NSCLC已經有獲批的靶向藥物，如索托雷塞（Sotorasib）和阿達格拉西布（Adagrasib）。但是這些藥物適應證有限且可及性比較差，對於KRAS突變患者的一線治療和KRAS非G12C突變患者還是要考慮按照晚期驅動基因陰性的NSCLC推薦策略選擇用藥。CSCO指南推薦免疫檢查點抑制劑（ICIs）單藥可用於PD-L1表達陽性患者的一線治療，另外無論PD-L1表達狀態如何，免疫聯合化療也是指南推薦的一線治療選擇，表明免疫檢查點抑制劑的出現無疑改寫了驅動基因陰性NSCLC的診療格局。此外，NCCN指南提到KRAS突變是一個預後生物標誌物，KRAS突變狀態也預示著對EGFR-TKI靶藥治療不敏感。多項研究探索發現KRAS 突變NSCLC可能從免疫檢查點抑制劑中獲益。有報道KRAS突變陽性的轉移性NSCLC患者應用免疫單藥治療的緩解率約為 26% 。在近期發表的《晚期驅動基因陽性非小細胞肺癌免疫治療專家共識》基於眾多的研究強烈推薦免疫檢查點抑制劑聯合化療用於晚期初治的KRAS突變NSCLC患者。
繪真：4.指南推薦EGFR S768I、L861Q或G719X非小細胞肺癌選擇哪些靶藥？
王玉芳教授：EGFR突變是非小細胞肺癌主要的驅動基因突變類型之一，約 40-50% 的中國非小細胞肺癌患者攜帶EGFR基因突變，其中 85%-90% 為經典突變，即EGFR 19 外顯子缺失突變或 21外顯子L858R置換突變，國內外已有眾多EGFR-TKI靶向藥物相繼獲批上市。另外有報道約 12% 的EGFR突變為少見突變，也稱非經典突變，其中包括EGFR S768I、L861Q或G719X等。這些EGFR少見突變通常對第二代或第三代EGFR-TKI靶向藥物敏感。NCCN指南推薦在一線系統治療前檢測到EGFR S768I、L861Q或G719X突變的非小細胞肺癌首選治療方案為阿法替尼或奧希替尼，其他選擇方案包括厄洛替尼或吉非替尼或達克替尼。一線已經開始治療期間若發現EGFR突變，推薦患者繼續完成系統治療，包括維持治療，或中斷治療予以阿法替尼（首選）或奧希替尼（首選）或厄洛替尼或吉非替尼或達克替尼治療。
繪真：5.指南推薦EGFR外顯子20插入突變NSCLC可選什麼靶藥？
王玉芳教授：EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）是第三大常見的EGFR激活突變，在中國人群中占EGFR基因突變的 2%-5% ，占NSCLC的 0.3%-2.9% 。EGFR外顯子20插入突變異質性高，目前已報道了 122 種突變亞型。自該靶點發現的長達二十年以來，始終沒有有效的靶向治療方案，傳統EGFR-TKI靶向藥在大多數外顯子20亞型中療效不佳,化療為該類型晚期 NSCLC 患者的首選治療選擇，並且攜帶 EGFR ex20ins的患者與攜帶EGFR敏感突變的患者相比預後較差。因此臨床上對針對該位點的靶向治療藥物有著十分緊迫的需求。直到近年來，有兩款靶向藥物埃萬妥單抗（Amivantamab）和莫博賽替尼（Mobocertinib）被FDA批准用於EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌患者，也獲得了NCCN指南針對NSCLC患者系統治療進展後的推薦。更為可喜的是，2023 年 1 月琥珀酸莫博賽替尼膠囊正式獲得NMPA批准進入國內，適用於治療含鉑化療期間或之後進展且攜帶EGFR ex20ins突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。莫博賽替尼獲NMPA批準是基於I/II期臨床試驗：隨訪時間長達 25.8 個月，莫博賽替尼可將含鉑化療經治患者的中位PFS提高到 7.3 個月，中位OS延長至 20.2 個月，填補了該領域的空白。另外《三代EGFR-TKI在EGFR突變NSCLC治療中應用的專家共識（2022年版）》提到對於EGFR外顯子20插入突變晚期NSCLC患者標準化療後，可選擇伏美替尼治療。