背 景
軟組織肉瘤（STS）是一組具有高度異質性的間葉源性惡性腫瘤。血管周上皮樣細胞腫瘤（PEComa）是一種STS亞型，由表達平滑肌和黑色素細胞標誌物的上皮樣或梭形形態的間充質腫瘤細胞組成。PEComa較為罕見，發病率約為0.3/100萬。PEComa包括多種具有不同行為的組織學亞型（從良性腫瘤到高級別惡性肉瘤），包括血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤病、伴有血管周上皮樣細胞的腹盆腔肉瘤和其他罕見腫瘤亞型。在過去的幾十年中，間葉源性腫瘤分子研究領域不斷發展，鑑定了兩種主要的PEComa分子亞型。TSC1/TSC2基因高頻失活突變和雜合性缺失可見於多達60%的PEComa。這些基因的胚系致病變異可引起遺傳性結節性硬化症，可發展為PEComa。TSC1 / TSC2失活導致哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路上調，最終導致細胞增殖和腫瘤發展，這是晚期 PEComa種mTOR抑制劑作用的基本原理。在未發生TSC1/TSC2失活的患者中，報道了高頻TFE3重排，涉及多個融合伴侶。這些互斥變異對預後的影響仍然未知。除了TSC1/TSC2突變和TFE3融合外，有個別病例和小系列研究描述了其他罕見的分子變異，然而，這些變異在PEComa中的發生率及對其發生髮展的作用仍有待確定。
本文描述了一名50歲的林奇綜合徵患者，診斷為轉移性惡性PEComa，PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療成功，是首例此類病例報道。
病 例
一名50歲男性，疑似轉移性肉瘤，轉診至我院。個人病史包括10年前因結腸腺癌接受右半結腸切除術。家族史包括父親和祖母罹患局限性結腸腺癌，姑姑罹患局限性子宮內膜癌。所有罹患腫瘤的親屬都患有林奇綜合徵，患者及其父系親屬均攜帶胚系MLH1外顯子4-5雜合性缺失。在結腸癌治療後，患者定期進行結腸鏡檢查，沒有復發或新的結直腸惡性腫瘤的跡象。
患者來我院時，功能狀態迅速改變，出現胸痛、呼吸困難和胃食管反流。胸部X線和CT掃描顯示右肺上葉尖段支氣管中心有一個7 cm大的實性腫塊，伴肺尖段肺不張，壓迫上腔靜脈，包裹右上肺動脈（圖1A和1B）。腹部CT掃描發現胰體有一個2cm大的低密度實性結節（圖1C）。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT顯示胸部和胰腺病灶均有顯著攝取（圖1D），無其他遠處轉移。
圖1. 影像學檢查
進行支氣管鏡檢查和胰腺超聲內鏡檢查。胸部和胰腺病灶活檢樣本顯示相似的浸潤性腫瘤增殖，主要為上皮樣細胞，呈巢狀或片狀排列（圖2A）。腫瘤細胞具有不規則的細胞核，呈現中度的核大小不一。胰腺腫瘤有絲分裂活性為4個/ 10 HPF。細胞質呈嗜酸性或透明，邊界不清楚（圖2B）。基質罕見，呈纖維或黏液樣，輕至中度淋巴細胞浸潤，未見成熟的三級淋巴結構。存在腫瘤壞死區域。免疫組化顯示，腫瘤細胞瀰漫性和強表達SMA，少數腫瘤細胞表達HBM45（圖2C和2D）。Melan-A，TFE3，desmin，caldesmon，MyoD1，S100，SOX10，CKAE1 / AE3，CK8 / 18，PAX8，CDX2，CD45，CD138，CD23，SALL4，CD117，DOG1，CD34，ERG，MDM2，ALK和ROS1未表達，INI1和BRG1表達。KI67為40%。PD-L1（QR1克隆）未表達。淋巴細胞主要為T表型CD20− CD5+ CD3+。顯微鏡和免疫組化結果傾向於惡性PEComa的診斷。腫瘤細胞MLH1表達幾乎完全缺失（>95%腫瘤細胞未標記），PMS2表達完全缺失（圖2E和2F），傾向於林奇綜合徵相關惡性腫瘤。
圖2. 病理檢測
對支氣管和胰腺病灶進行NGS大panel檢測，覆蓋500多個腫瘤相關基因變異，包括拷貝數變異、腫瘤突變負荷和微衛星狀態。兩個病灶活檢樣本NGS檢測均顯示微衛星高度不穩定（MSI-H），與多個插入缺失變異相關，以及致病性c.503A>G / p.（His168Arg）TP53突變。MLH1外顯子4-5缺失與3號染色體上該基因雜合性缺失有關，導致其在腫瘤細胞中完全失活（圖3A和3B）。未檢出TSC1、TSC2和PI3KCA基因致病性變異。腫瘤突變負荷略高（21.4個突變/Mb）。胰腺和支氣管腫瘤的比較分析顯示相同的基因變異，從而能夠確定兩個腫瘤的關係（圖3C）。
圖3. 分子檢測
轉移性惡性PEComa的金標準治療通常包括mTOR抑制劑。然而，由於未發現致病性TSC1 / TSC2變異，以及考慮到MSI-H狀態，選擇PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療（第1天200mg固定劑量，每3周一次）。腫瘤多學科診療專業委員會通過了這一方案。一劑帕博利珠單抗後，患者的體能狀況便顯著改善，胸痛、呼吸困難和疲勞完全消失。隨訪影像學檢查證實，2個周期後，胸部和胰腺病灶均顯著消退，8個周期後，根據RECIST 1.1標準，達到完全緩解（圖4A-4C）。帕博利珠單抗治療耐受性良好，無顯著不良事件，計劃維持使用2年。在撰寫本文時，患者已接受帕博利珠單抗治療1年，沒有腫瘤進展的跡象。
圖4. 帕博利珠單抗治療療效評估
討 論
在過去的十年中，MSI-H或錯配修復缺陷（MMRD）狀態已成為預測免疫檢查點抑制劑（ICI）在晚期和局限性癌症中的療效的最成功的生物標誌物之一，與腫瘤起源無關。
有幾項STS MMRD相關研究，最近的大型研究顯示，發生率在1%至2%之間。這些研究顯示，MMRD最常見於未分化肉瘤和平滑肌肉瘤，MMRD通常是由MLH1或MSH2基因有害突變引起的。MSI-H STS患者胚系MMR突變的確切發生率仍然未知，主要是由於STS的罕見性和組織學亞型的異質性。林奇綜合徵患者極少發生STS，但病例和小系列研究已有相關報道，特別是MSH2胚系突變患者，現在認為，少數林奇綜合徵患者可能發生STS。
關於晚期MMRD STS的ICI療效數據仍然較少。KEYNOTE-158研究評估了帕博利珠單抗對MSI-H / MMRD不同癌症患者的療效，納入了14例肉瘤患者。其中，12例療效可評估，1例完全緩解，3例部分緩解，6例疾病穩定，2例疾病進展。此外，幾項小系列研究或病例報道描述了MSI-H/MMRD STS對ICI的異質性反應，然而，這些研究不包括已知患有林奇綜合徵的患者。在MSI-H/MMRD STS患者中，胚系易感性或特定組織學亞型是否與ICI療效較好有關，需要進一步開展更大隊列研究。本病例表明，ICI或可作為此類患者的一線治療選擇。
總之，本文首次報道了一例患有林奇綜合徵的轉移性惡性PEComa患者，經PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療達到完全緩解。本報道增加了MSI-H/MMRD STS患者的ICI療效數據，需要對這類患者進行前瞻性研究，以更好地確定最佳治療方案。
參考文獻：
Djerroudi L, Masliah-Planchon J, Brisse HJ, El Zein S, Helfre S, Tzanis D, Hamzaoui N, Bonnet C, Laurence V, Bonvalot S, Watson S. Metastatic Malignant Perivascular Epithelioid Cell Tumors With Microsatellite Instability Within Lynch Syndrome Successfully Treated With Anti-PD1 Pembrolizumab. JCO Precis Oncol. 2023 Jan;7:e2200627. doi: 10.1200/PO.22.00627. PMID: 36716416; PMCID: PMC9928971.