甲狀腺未分化癌（ATC）是最具侵襲性的實體瘤之一。ATC 通常在晚期被評估為病灶不可切除，需要姑息治療。最近，由於腫瘤基因分子譜的進一步發展，幾種針對ATC患者的個體化療法正在出現。恩曲替尼是一種有效的神經營養因子受體絡氨酸激酶 （NTRK）、ROS1 和ALK融合的口服選擇性抑制劑。其用於ATC和其他甲狀腺癌患者的臨床病例很少，尤其是在新輔助治療中。本文報告了1例51歲女性患者，其左側甲狀腺葉腫塊為100×108×80mm，初始評估為病灶不可切除。在等待NGS結果分析期間，使用侖伐替尼進行治療。患者最初有臨床和影像學緩解，然而，在12周後發生疾病進展，此時NGS檢測出ETV6-NTRK3融合，並改用恩曲替尼進行治療。9周後，腫瘤直徑縮小至最小68×60×49 mm，患者接受了甲狀腺全切除術和中央區淋巴結清掃術。病理診斷為ATC（pT4a R2 N1a）。隨後接受每周紫杉醇（45 mg/m2）伴輔助放療（60 gray）和每日600 mg恩曲替尼維持治療。放療結束後3個月進行的氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（FDG-PET）顯示，下咽和喉後壁出現非特異性攝取，提示炎症。本文報告了首例ATC患者使用恩曲替尼新輔助治療，獲得顯著療效的病例，恩曲替尼使患者實現了從初始不可切除病灶，最終得以手術切除。
背 景
甲狀腺未分化癌（ATC）占所有甲狀腺惡性腫瘤的1-2%。儘管罕見，但ATC是人類最具侵襲性的實體瘤之一，中位生存期為5-6個月。
ATC患者的標準治療為手術切除（如果可行），然後進行放療（RT）和放射增敏化療（CTX）。不幸的是，大多數ATC患者因被診斷為病灶不可切除，而無法進行手術。在這種情況下，RT或CTX可分別用於局部或全身性疾病控制。然而，這些療法的結果通常令人失望。在多數情況下，姑息治療是唯一合理的方案。最近，通過對ATC基因組學和轉錄組學的全面研究，為個體化治療提供了特定的靶點，給患者帶來了新的希望。
涉及到神經營養因子受體絡氨酸激酶 （NTRK） 基因家族 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 的基因融合，產生具有組成型激活激酶功能的嵌合蛋白，其通過RAS/RAF/MAPK通路刺激細胞增殖 ，從而導致腫瘤發生。NTRK基因融合在實體瘤患者中較為罕見（包括甲狀腺癌成人患者），然而，對於部分難治性腫瘤患者卻是一個重要的分子靶點。目前的美國甲狀腺協會（ATA）ATC指南建議患者進行分子檢測，以制定更加個體化的治療方案。
目前，美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批准了2種靶向NTRK融合的藥物—拉羅替尼和恩曲替尼。拉羅替尼是一種選擇性泛TRK抑制劑，在3項不同的臨床試驗中對TRK融合陽性甲狀腺癌患者進行了評估（NCT02122913，NCT02637687，以及NCT02576431）。對其中2項試驗（NCT02122913和NCT02576431）的匯總分析包括28例局部晚期或轉移性甲狀腺癌患者，其中甲狀腺乳頭狀癌（PTC）19例，ATC 7例，甲狀腺濾泡癌2例。其中3例ATC患者中觀察到客觀緩解（2例部分緩解，1例疾病穩定）。恩曲替尼是TRK/ ROS1/ALK融合的選擇性抑制劑。3項正在進行的早期試驗納入了接受恩曲替尼治療的轉移性或局部晚期實體瘤（攜帶NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合）患者，其中1項綜合分析僅納入了5例甲狀腺癌患者，報告中未獲得組織學特徵和緩解情況。2種藥物均具有良好的安全性，不良事件主要為1級和2級。
本文報告了首例接受恩曲替尼新輔助治療後產生顯著緩解的ATC患者病例，恩曲替尼使患者從初始不可切除病灶，最終得以手術切除。
病 例
1例51歲女性患者，既往有Ⅱ型糖尿病、肥胖症和哮喘病史，2021年1月頸部超聲顯示左側甲狀腺葉低回聲不均勻實性結節，大小49×35×63 mm。於 2021年5月在葡萄牙里斯本腫瘤研究中心首次接受治療。
2021年5月在腫瘤中心進行頸胸部CT檢查，顯示左側甲狀腺葉腫物，大小為100 ×108×80 mm （體積為449.3 cm³），伴低密度壞死區，導致氣管腔偏移、狹窄，最小面積為30 mm（圖1A）。原始頸動脈和頸靜脈也有偏移，其壁未見明顯受侵。無淋巴結或肺轉移。FDG-PET顯示腫瘤高攝取（SUVmax=24.4），其他組織未見攝取。初始評估為病灶不可切除。進行細針穿刺活檢，組織病理學評估為ATC（圖2A）。甲狀腺功能檢查正常，血清甲狀腺球蛋白為 35.2 ng/mL（正常範圍 <55ng/mL），血清降鈣素<2.0 pg/mL（正常範圍<8.5pg/mL）。PCR檢測顯示BRAF為野生型。在等待多基因panel的NGS檢測結果期間，患者接受了侖伐替尼每日24mg的全身治療。2周後，患者呼吸困難症狀改善，頸部CT顯示疾病穩定（94×98×72 mm，體積為344 cm³），但管腔面積增至126 mm（圖1B）。NGS結果顯示ETV6-NTRK3融合。鑒於疾病的穩定性和當地NTRK抑制劑藥物可及性，患者繼續使用侖伐替尼。出現輕度至中度不良反應（高血壓、黏膜炎、腹瀉和甲狀腺功能減退），仍維持每日24mg的劑量。
圖1 頸部CT掃描顯示侖伐替尼和恩曲替尼對腫瘤大小的影響。（A）侖伐替尼治療前（2021年5月）。（B）侖伐替尼治療2周後（2021年6月）。（C）侖伐替尼治療12周後（2021年8月）。（D）恩曲替尼治療9周後（2021年10月）。
圖2 活檢標本和手術標本。
使用侖伐替尼治療12周後，頸部CT顯示疾病進展，病灶大小增加到110×102×81mm（體積為473 cm³）（圖1C），氣管和頸部血管受壓較明顯。左側原始頸動脈以90-180°的角度被腫瘤包圍。隨後將侖伐替尼更換為恩曲替尼每日600 mg（2021年8月）。2天後患者出現吞咽困難、發聲困難、頸部腫物增大。此時，假設由恩曲替尼引起的壞死相關炎症，患者住院並開始使用大劑量皮質激素治療（地塞米松 4mg/6h）。在接下來的一周內，腫瘤明顯縮小，臨床症狀改善，患者出院。隨後皮質激素逐漸減量。除腿部輕度疲勞和肌肉疼痛外，未再觀察到與恩曲替尼相關的不良事件。
患者保持臨床穩定，使用恩曲替尼6周後進行的頸部CT顯示腫瘤明顯縮小至78×67×52mm（體積為141.3 cm³），氣管受壓改善，無侵襲頸動脈或椎前肌跡象。3周後複查CT顯示腫瘤進一步縮小至68×60×49mm（體積為104.3 cm³），未侵入相鄰結構（圖1D）。此時，ATC患者被評估為病灶可切除，患者接受了甲狀腺全切除術和中央區淋巴結清掃術。組織學分析（圖2B和圖C）顯示有侵犯氣管的ATC殘留病灶，右側甲狀腺葉中有分別有2個直徑6mm和9mm的乳頭狀微癌病灶，以及1個直徑2mm的轉移性甲狀腺周圍淋巴結（pT4aR2pN1a）。
患者在手術後恢復恩曲替尼治療，並於2022年2月18日完成每周紫杉醇(45 mg/m2)輔助放療(60 gray)之前暫停治療。患者於2022年3月15日恢復恩曲替尼600 mg/d治療，耐受性良好，但由於關節痛和肌痛，不得不停藥3日，並於4月將劑量降低至400 mg/d。2022年6月的FDG-PET顯示下咽和喉後壁非特異性攝取，提示放射後炎症，並在2022年9月進行的頸部和胸部CT掃描中得到證實。
討 論
ATC是最致命的癌症之一，通常標準治療對其無效。目前對ATC患者基因檢測尤為重要，可使用靶向特定分子變異的藥物進行治療。ATC患者可靶向的致病基因中，最常見的是BRAF p.V600E（50-70%）。FDA於2018年批准BRAF抑制劑達拉非尼和MEK抑制劑曲美替尼聯合治療攜帶BRAF p.V600E突變的ATC患者，無論是IVC期還是IVB期。在沒有 BRAF p.V600E 突變的情況下，ATA指南建議尋找其他分子靶點，例如NTRK或RET/PTC 融合 。
NTRK融合發生在約0.3%的實體瘤患者中，在甲狀腺癌中的患病率約為2.3%。在來自單一機構研究的11例病例中，TRK融合陽性甲狀腺癌具有高轉移率，多結節生長和淋巴血管擴散的臨床侵襲性。Xu Bi等人報道，在對107個ATC患者進行分子分析後，2名ATC患者攜帶NTRK融合（分別攜帶NTRK1-IRF2BP2和NTRK2-CRNDE）。Park等人描述了4例攜帶NTRK基因融合的晚期甲狀腺癌患者，接受拉羅替尼治療：3例PTC或低分化型甲狀腺癌（PDTC）患者獲得了持久的影像學緩解。1例ATC患者在甲狀腺全切除術後開始使用拉羅替尼，2個月後腫瘤負荷降低16%，但6個月後，疾病進展。
侖伐替尼在日本已被批准用於治療ATC患者。然而，國際甲狀腺腫瘤學小組進行的侖伐替尼治療ATC患者Ⅱ期試驗因缺乏療效而被暫停，因此在最新的ATA指南中不推薦將其用於ATC患者。Iñiguez-Ariza等人在28例ATC患者中對侖伐替尼進行了回顧性研究，並報告了其短暫益處和重要毒性。Barbaro等人描述了2例即使使用低劑量（14mg）侖伐替尼也能獲得快速緩解的ATC病例。在其中1例病例中，侖伐替尼用於新輔助治療。在本文病例中，侖伐替尼在等待NGS分析結果時被短暫使用，患者有快速緩解的初始反應，疾病穩定數周。
總之，本病例強調了使用NGS技術識別分析可靶向的致病基因的重要性，靶向治療可顯著改善ATC患者的臨床病程。據知，本文是首例報道攜帶NTRK融合的ATC患者，使用恩曲替尼新輔助治療後產生顯著緩解的病例。
參考文獻：Damásio I, Simões-Pereira J, Donato S, Horta M, Cavaco BM, Rito M, Gomes P, Leite V. Entrectinib in the neoadjuvant setting of anaplastic thyroid cancer: a case report. Eur Thyroid J. 2022 Dec 22;12(1):e220179. doi: 10.1530/ETJ-22-0179. PMID: 36378538; PMCID: PMC9874958.