NCCN（美國國家綜合癌症網絡）官方雜誌《JNCCN》（Journal of the National Comprehensive Cancer Network，IF：12.693）發布了一篇案例，描述了一名未經治療、ALK突變、小細胞肺癌（SCLC）轉化、有輕度吸煙史的晚期肺癌患者的臨床管理；以及另一名終身未吸煙但新發SCLC，且具有潛在可靶向ERBB2變異的患者。在第一個病例中，由於ALK重排的存在，以及對誘導化療的反應存在些許不一致，選擇化療後使用靶向治療，並取得了臨床療效。這表明攜帶ALK變異的SCLC可能對靶向ALK治療敏感。對於有輕微/無吸煙史的SCLC患者，應考慮進行識別驅動突變的分子檢測，以幫助了解發病率和確定最佳管理策略。
背 景
肺癌是世界上最常見和致命的惡性腫瘤。約 85% 的病例為非小細胞肺癌（NSCLC），包括肺腺癌（LA）、鱗狀細胞癌和大細胞癌，其餘 15% 為小細胞肺癌（SCLC）。治療策略是針對潛在的腫瘤組織學，並依託於腫瘤主要是某一亞型的假設。隨著免疫檢查點抑制劑和針對EGFR和ALK驅動突變靶向治療的應用，NSCLC患者的無進展生存期和總生存期得到了延長，這一患者群體的臨床管理髮生了革命性的變化。其它靶向治療包括靶向MET、RET、ROS1、KRAS、BRAF和ERBB2通路的藥物，這是一個正在發展的領域。由於文獻報道較少，復合組織學特徵或表型轉化肺癌的臨床管理仍有一定的困難。
本報告描述了一例未經治療的ALK變異晚期SCLC轉化患者的管理，以及另一個存在ERBB2變異這一潛在治療靶點的SCLC病例。
病例介紹
病例1
患者女，71 歲，因 2 個月乾咳、氣短和疲勞入院。初步評估顯示，肺左上葉（LUL）區域的呼吸音減弱，沒有可觸及的淋巴結病變。胸部CT顯示LUL有一大的壞死性腫塊，擴展至肺門和主動脈弓，並伴有縱隔和胸膜侵犯（圖1）。進一步分期為腦、肝和骨的晚期轉移，臨床分期T4N3M1c，IVB期。患者曾於 2006 年接受早期浸潤性乳腺癌治療，2020 年 9 月最後一次乳房X光檢查結果正常。她的外祖母罹患一種未知的癌症，而她的母親患有子宮頸癌。患者器官功能活躍，目前已退休，有 2 包年的既往吸煙史，46 年前戒煙。（編者註：一包年等於一年內每天吸 20 支成品煙。）
圖一 胸部CT掃描顯示左上肺葉腫塊
患者完成了經超聲引導支氣管鏡檢查和活檢；然而，在病理報告出具之前，患者因嚴重髖關節疼痛就診於急診科，並被診斷為左側下恥骨急性病理性骨折。入院期間患者進行了肝臟活檢，免疫組化顯示（IHC）抗細胞角化蛋白、嗜鉻粒蛋白、突觸素和TTF1表達，以及罕見的p40染色和Ki-67＞90%，診斷為SCLC。基於患者有輕度吸煙史，對患者進行了分子檢測，通過FISH（螢光原位雜交）和NGS確定了一個ALK易位突變，以及一個TP53突變（C.578A＞T，p.His193Leu）（圖2A-E）。患者入院後接受了第一個周期的卡鉑/依託泊苷治療，改善了相關症狀和抗利尿激素分泌不當引起的副腫瘤綜合徵。
圖2 A.ALK；B.嗜鉻粒蛋白；C.Ki-67；D.HE染色
E.轉移性肝臟病變活檢中的突觸素免疫組化表達（原始放大倍數320）
患者完成了 4 個周期的化療，顱內和肝轉移的影像學反應良好，但在化療結束不到 2 個月後，出現了軟腦膜和胸部的疾病進展。鑒於患者的ALK易位這一分子特徵和阿來替尼的中樞神經系統滲透性，患者開始接受阿來替尼治療。經過 6 個月的治療，肺部腫塊和軟腦膜疾病（圖3A）均有良好的反應，且肝臟轉移穩定（圖3B）。患者耐受性良好，伴有可接受的 2 級膽紅素升高毒性反應。
圖3 A.胸部CT掃描顯示，使用阿來替尼左上葉腫塊有反應（箭頭）
B.腹部CT掃描顯示，使用阿來替尼肝轉移穩定（箭頭）
病例2
患者女，78 歲，終身未吸煙，表現為廣泛的肺、骨和肝轉移，肝臟活檢結果符合SCLC（圖4）。由於患者無吸煙史，對患者進行了NGS檢測，發現ERBB2第20號外顯子插入突變，以及TP53和RB1突變。患者接受了幾輪鉑類/依託泊苷化療，以及度伐利尤單抗和放療。患者沒有接受任何靶向ERBB2的治療。
圖4 轉移性肝病變活檢中的HE染色免疫組化表達（原始放大倍數×20）
討 論
輕度/從不吸煙的SCLC非常罕見，約占病例的 2.5% 。這些患者多為女性，年齡在 35-49 歲或≥ 80 歲之間，臨床分期廣泛。輕度/從不吸煙人群罹患SCLC的危險因素尚不清楚，但二手煙、職業暴露（石棉、鉻、砷）和氡被認為是影響因素。輕度/從不吸煙的SCLC的基因特徵是較低的TMB（腫瘤突變負荷），較低的TP53突變率，較高的EGFR、MET和SMAD4突變率。在一項針對SCLC患者的大型回顧性多中心隊列研究中，輕度/從不吸煙者和吸煙者之間沒有總體生存期差異，且兩者的預後都較差。
NSCLC向SCLC的組織學轉化愈加頻繁，發生率高達 15% 。這一機制最常見於對化療和放療的獲得性耐藥，但這種機制目前也出現在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向治療的獲得性耐藥中。一些研究通過連續活檢，以及基於組織學和突觸素、嗜鉻粒蛋白或神經細胞粘附分子的免疫組化陽性染色，發現EGFR和ALK變異的LA中發生了SCLC轉化。SCLC轉化後對TKI敏感性的喪失似乎是由EGFR或ALK蛋白的下調和表達介導的，儘管靶標依賴性和非靶標依賴性的耐藥性機制也可能發揮作用。例如，EGFR突變的LA 20 號外顯子（Thr790Met）靶向突變，或MET基因擴增等非EGFR信號通路的增加都可能是影響因素。
然而，在Norkowski等和Lee等的研究中，SCLC轉化發生在未經治療的EGFR和ALK突變的患者中，這證明了組織學轉化並不僅是靶向治療產生的結果。這些研究促進了這樣一種觀點，即轉化可能在早期階段由遺傳因素誘發。臨床前和臨床研究都表明，RB1失活對於SCLC的發展是必不可少的，但僅有RB1失活是不夠的。因此，其他的通路如NOTCH-ASCL1和TP53也可能發揮重要作用。Niederst等人觀察到：發生SCLC轉化的腫瘤與典型的SCLC一樣，由於RB1和TP53失活而失去腫瘤抑制，EGFR蛋白表達減少或缺失，對BCL-2抑制劑的敏感性增加，存在表觀遺傳變化。在Lee等人的一項研究中，EGFR突變且RB1和TP53失活的LA患者轉化為SCLC的風險增加了 43 倍。然而，在Offin等人的一項類似研究的 3 例患者中，發現並非所有患者都發生了SCLC轉化，因此重新強調了其它通路和表觀遺傳變化的重要性。
另一種被提出的轉化機制可能是起源於相同的祖細胞（progenitor cell）。雖然肺泡II型（AT2）細胞是LA的祖細胞，但通過靶向破壞RB1和TP53小鼠模型已經證明了AT2細胞會轉化為SCLC。此外，EGFR突變的存在和EGFR信號通路的激活驅動了AT2細胞的增殖和分化。因此，當有其它額外的遺傳相關事件發生時（如RB1失活），AT2細胞之後可以轉化為SCLC，且不依賴EGFR信號。
對於NSCLC向SCLC轉化的定義、與原發性SCLC的差異以及缺乏探索管理的臨床試驗，目前尚無共識。在Ferrer等人的一項研究中，EGFR突變患者發生SCLC轉化的中位時間比無突變患者短（16 個月 vs. 26 個月；P = 0.01），根據EGFR突變狀態，轉化後的生存期（9 個月 vs. 10 個月）沒有顯著差異。伴有SCLC轉化的患者，預後往往較差。使用鉑類/依託泊苷細胞毒性化療在突變型和野生型組之間產生類似的反應，反應率在 40%-45% 之間。其它潛在的治療方法包括靶向凋亡耐藥細胞的BCL-2抑制劑，調節表觀遺傳學通路的EZH2抑制劑，或用於RB1失活合成致死的CHK1、PLK1和AURKA抑制劑。
本文的第一個病例是獨特的，因為該名患者的SCLC轉化發生在ALK TKI治療之前，且沒有RB1突變。患者在標準化療中發生了疾病進展，隨後接受靶向治療並取得了臨床反應。但患者的持續臨床反應和結果尚不清楚。第二個病例表明，在ERBB2變異的肺癌中也存在同樣的情況。
結 論
應考慮在有輕度吸煙史或從不吸煙的SCLC患者中進行分子檢測，以確定驅動突變，從而幫助了解發病率和確定最佳的管理策略。在本文的患者中，由於存在ALK重排，以及對誘導化療的反應存在一定的不一致，選擇在化療後使用靶向抑制劑治療，並取得了臨床療效。這表明攜帶ALK變異的SCLC可能對靶向ALK治療敏感。
參考文獻：
Moffat GT, Wang T, Robinson AG. Small Cell Lung Cancer in Light/Never Smokers – A Role for Molecular Testing?. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(4):336-339. doi:10.6004/jnccn.2022.7089