胃癌和食管癌的發病率和死亡率較高。胃癌常與幽門螺桿菌感染、吸煙、飲食等環境因素有關，據估計與遺傳性癌症易感性綜合徵有關的僅占5%。美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南建議，遺傳風險評估和諮詢應基於診斷年齡和受胃癌影響的親屬數量或幼年息肉或林奇綜合徵家族史。與胃癌相關的最常見遺傳綜合徵之一是遺傳性瀰漫性胃癌，其中30-50%的家族攜帶腫瘤抑制基因CDH1胚系變異。吸煙和飲酒是食管鱗癌最常見的危險因素，在東歐和亞洲發病率較高，而食管癌和胃食管交界處（GEJ）腺癌在北美和西歐更為常見，一般與肥胖和與Barrett食管相關的胃食管反流病有關。幾種家族性高危綜合徵可能與食管癌的發生有關，然而，沒有針對這些癌症的遺傳性癌症風險評估的具體指南或建議。
對未經選擇的胃癌和食管癌患者的胚系基因檢測知之甚少。在這些患者中研究胚系檢測可以加深目前對該疾病的了解，並有助於建立具體的指南。本文報告了一項多中心前瞻性隊列研究的結果和臨床特徵，這些胃癌和食管癌患者接受了胚系檢測，使用基於下一代測序（NGS）的>80基因panel。
研究方法
從2018年4月1日至2020年3月31日，共招募了2984例成人（18歲及以上）患者作為INTERCEPT計劃的一部分。排除接受治癒後癌症監測或患有血液系統惡性腫瘤的患者。每個站點的研究協調員利用腫瘤診所每日就診的列表招募患者，並使用包含83個基因（截至2019年7月為84個基因）的NGS panel對所有參與者免費提供胚系測序，並公布了結果。該panel包括美國醫學遺傳學和基因組學指南中確定的所有癌症易感基因。本研究中患者的入組條件不基於臨床特徵，包括家庭或個人癌症史、癌症類型、多灶性腫瘤、疾病階段、種族或診斷時的年齡。既往有癌症遺傳綜合徵分子診斷的患者被排除在INTERCEPT研究之外，且在這個隊列中沒有一名患者之前接受過基因診斷。本研究從這一隊列中分析了96例診斷為胃癌、食管癌和GEJ癌的患者。根據疾病風險等，致病性胚系變異（PGV）被分為高（相對危險度[RR]>4）、中（RR 2-4）或低（RR<2）外顯率，以及隱性或臨床意義未明。
研究結果
患者特徵：
患者按原發腫瘤的位置進行了分類，具體特徵如表1所示。原發腫瘤部位包括食管（n=37，38.5%）、胃（n=34，35.4%）和胃食管交界處（n=25，26%）。早期（I和II期）患者占25%，晚期（III和IV期）患者占75%。44例(45.8%)獲得完整家族史，33例(34.4%)有一級親屬腫瘤家族史。
表1：患者特徵
該隊列中所有患者的中位隨訪時間為17.3個月。在此期間，38.5%的患者去世。食管癌患者中位生存期為18.8個月（範圍：4.4-74.5），胃癌患者中位生存期為17個月（範圍：1.7-99.4），胃食管交界處腫瘤患者中位生存期為15.8個月（範圍：2.5-52.6）。
胚系基因檢測：
在96例接受胚系分析的患者中，15例(15.6%)患者攜帶了致病性/可能致病性變異（PGV），具有癌症易感性(圖1)，其中11例(73.3%)患者的PGV為高、中外顯率基因變異(表2)。DNA損傷修復（DDR）基因中最常見的變異基因包括BRCA1、BRCA2(26.7%)和ATM(13.3%)。林奇綜合徵相關基因未檢測到PGV(圖2)。
圖1：致病性生殖系變異在各癌種中的流行
表2：外顯狀態致病性胚系變異的分布
圖2：根據原發腫瘤位置分層的致病性胚系變異
PGV在食管癌中的患病率為10.8%，胃癌為17.6%，胃食管交界處腫瘤為20%。PGV患者中位年齡為70歲（平均年齡64.5歲，93%≥50 y/o）， 15例PGV患者中只有4例(26.7%)有一級親屬癌症家族史。在發現有PGV的15例患者中，80%(12例)的PGV符合潛在的臨床可用藥管理或治療改變的條件。這些可分為潛在的臨床治療試驗資格(47%)或已公布的指南管理建議(80%)。
應用2020年國家綜合癌症網絡（NCCN）、國家遺傳諮詢師協會（NSCG）或美國醫學遺傳學和基因組學學院（ACMG）的遺傳檢測參考標準，80%（12/15）的PGV攜帶者不會被檢測到PGV。無論個人病史如何，只有兩名PGV攜帶者符合基於家族史的指南(表3)。在可能符合臨床試驗條件的7名患者中，有5名(71%)因需嚴格遵守試驗標準而無法參加臨床試驗。
表3：致病性胚系變異患者的篩查指南
對PGV攜帶者的血親進行無成本家庭變異檢測（FVT）。只有兩名PGV患者(13.3%)的家人在檢測結果出來的3個月內進行了FVT。
討論
對未篩選的胃癌、胃食管交界處癌和食管癌患者進行胚系基因檢測，在15.6%的患者中檢測出PGV，其中大多數患者具有高和中外顯率基因，包括有精準靶向治療的DNA損傷修復通路基因變異。與胃癌和食管癌相比，GEJ腫瘤中PGVs的發生率較高。據估計，正常人群中，在BRCA1、BRCA2、CDH1、PALB2、SDHA、ATM、HOXB13、MITF和FH中發生PGV的頻率小於1%，MUTYH雜合子發生PGV的頻率為1-2%。因此，與普通人群相比，該隊列中高外顯率基因BRCA1、BRCA2、CDH1、PALB2和SDHA，中外顯率基因ATM、HOXB13和MITF，以及低外顯率/隱性基因MUTYH（單等位基因）和FH的PGV頻率在這些癌症患者中似乎都過高。
值得注意的是，根據2020年國家學會或專業組織的基因檢測指南，80%的PGV不會被檢測到。例如，NCCN指南建議進行胃癌胚系基因檢測的患者需符合一系列複雜的資格標準。需滿足以下任何一項：50歲前被診斷為瀰漫性胃癌(DGC)，無家族史；個人或家族有DGC和小葉乳腺癌病史（其中一個診斷年齡<70歲）；家庭中有2例胃癌（1例確診為DGC，與年齡無關）；有2名<50歲家庭成員患小葉乳腺癌；毛利族個體在任何年齡患有DGC（或個人或家族有唇齶裂病史）；70歲以下患雙側小葉乳腺癌。
對於GEJ或食管癌患者，NCCN指南並沒有建議進行胚系基因檢測，這表明，「儘管發病年齡早、多個家庭成員患有相同或相關癌症、以及多個原發癌症都是遺傳性癌症的特徵，但目前還沒有針對GEJ或食管癌癌症風險評估的具體參考指南。」因此，GEJ或食管癌患者都不建議進行胚系基因檢測，因為NCCN沒有適用於這些患者的指南。
全球胃癌發病率在美國等國家相對較低，而在日本等東亞國家發病率最高。然而，胃癌患者 CDH1胚系突變率與胃癌的發病率成反比，美國的CDH1突變檢出率較高，而日本的檢出率較低。在日本患者中發現CDH1胚系突變之前，在廣泛實施的胃癌篩查中，幾乎所有胃癌病例都歸因於過去接觸幽門螺桿菌或其他一些致癌物質，如食物和吸煙。雖然日本胃癌患者檢出CDH1 PGV的頻率較低，但建議CDH1 PGV篩查作為日本胃癌患者臨床管理的一部分。然而，基因檢測往往沒有得到充分利用，部分原因是由於在日本等國家CDH1 PGV的檢出率較低。如本文所述，美國患者CDH1和其他癌症風險基因中PGV的檢出率較高，這可能會為所有胃癌、GEJ和食道癌患者提供胚系基因檢測的動力。
儘管大多數胃癌病例被認為是散發性的，但高達20%的胃癌患者也可能有親屬患有胃癌，這表明存在家族患病風險。在這些患者中，3-5%的患者存在遺傳性胚系變異。多種癌症易感性綜合徵可能與胃癌的發生髮展有關，如Li Fraumeni綜合徵、Lynch綜合徵和CDH1相關的遺傳性瀰漫性胃癌。符合遺傳性瀰漫性胃癌臨床標準的家庭中，大多數患者會攜帶CDH1胚系突變。而對於CDH1突變陰性的患者，應用靶向測序發現了其他相關基因的致病變異，包括CTNNA1、BRCA1、BRCA2、STK11、SDHB、PRSS1、ATM、MSR1、RAD51和PALB2。考慮到同源重組缺陷腫瘤患者有可能的靶向治療策略（包括鉑基治療和PARP抑制劑，如奧拉帕利），DDR基因尤其值得關注。在目前的研究中，應用多基因panel檢測發現17.6%的胃癌患者存在PGV。值得注意的的是，不僅檢測出CDH1 PGV，包括BRCA1和BRCA2在內的DDR基因PGV也有檢出。研究DDR基因已經成為ATM陰性轉移性胃癌隨機試驗的主題。然而，紫杉醇聯合奧拉帕利並沒有改善這部分患者的總生存。目前，與奧拉帕利聯合的其他藥物正在開發中，包括PD-L1抑制劑度伐利尤單抗和VEGFR2抑制劑雷莫蘆單抗。
在食管癌和GEJ癌患者中，PGV分別占10.8和20%，主要存在於ATM、BRCA2和PALB2等DDR相關基因中。一些食管癌被發現與遺傳性癌症易感性綜合徵有關，如胼胝症（tylosis）、家族性Barrett食管、Bloom綜合徵和范可尼貧血，後者與BRCA2和PALB2相關。其他研究也觀察到BRCA與食管癌（包括鱗狀細胞癌和腺癌）的相關性。然而，目前，僅建議滿足已知高風險綜合徵標準的患者轉診至癌症遺傳學專家。按照2020年包括NCCN、NSCG或ACMG在內的現行指南建議，只有20%的PGV患者會被檢測到。這限制了先證者及其親屬未來預防癌症的機會。針對同源重組修復(HRR)基因中攜帶有害突變的患者，一些腫瘤不可知試驗已經在進行中或正在開發中。例如，一項II期研究(NCT04171700)評估了盧卡帕利（PARP抑制劑）對BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C、RAD51D、BARD1、BRIP1、FANCA、NBN、RAD51或RAD51B中有害突變（胚系或體系）晚期實體腫瘤的療效。這項在非選擇性胃癌和食管癌患者中進行的研究強調了胚系檢測的有效性。儘管在轉移性胃癌和食管癌的全身治療中，免疫治療作為全身治療的一線方案取得了重大進展，但中位總生存期仍然較差，大多數晚期患者在確診後2年內死亡。
在這項針對未選擇的胃癌、食管癌和GEJ癌患者的前瞻性、多中心研究中，應用胚系檢測發現每6例患者中就有1例攜帶PGV。在這些患者中應用胚系檢測可以改善癌症風險評估、個性化治療和家庭諮詢方案的發展。
參考文獻：
Uson PLS Jr, Kunze KL, Golafshar MA, Botrus G, Riegert-Johnson D, Boardman L, Borad MJ, Ahn D, Sonbol MB, Kahn A, Klint M, Esplin ED, Nussbaum RL, Stewart AK, Bekaii-Saab T, Samadder NJ. Germline Cancer Testing in Unselected Patients with Gastric and Esophageal Cancers: A Multi-center Prospective Study. Dig Dis Sci. 2022 Feb 5. doi: 10.1007/s10620-022-07387-x. Epub ahead of print. PMID: 35122589.