PTEN錯構瘤綜合徵（PHTS）患者罹患癌症的終生累積風險為81%-90%。這些患者中約有90%具有可識別的口腔特徵。得到診斷或許可以挽救這些患者的生命。本文首次報道了診斷為PHTS的一家，重點是口腔和牙周表現及治療。所有三個孩子（一個兒子和兩個女兒）從父親那裡遺傳了相同的PTEN基因雜合變異。除巨頭畸形外，所有患者均有牙齦增生。此外，還出現裂紋舌、高齶弓、丘疹和外毛根鞘瘤。父親牙齒脫落嚴重。對牙齦增生和牙周袋進行了手術治療。然而，牙齦增生多次復發。口腔臨床醫生應注意，口腔改變、巨頭畸形、腫瘤和/或良性或惡性病變家族史是PHTS的重要特徵。疑似PHTS的患者應轉診至其他醫生，特別是遺傳醫師，進行進一步檢查和診斷。這些患者的牙周問題似乎很難控制。可能需要積極和頻繁的維持治療來控制持續的炎症和牙齦增生。此外，需要全面監測口面部的良性或惡性變化。
背 景
PTEN錯構瘤綜合徵（PHTS）是由抑癌基因磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）的胚系致病性變異引起的。PHTS包括Cowden綜合徵、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合徵、PTEN-related Proteus-like綜合徵和 PTEN-related Proteus綜合徵。PHTS的特徵是多發性錯構瘤和幾種類型癌症的風險增加。據估計，罹患乳腺癌的終生累積風險為67%-85%，甲狀腺癌為6%-38%，子宮內膜癌為19%-28%，結直腸癌為9%-32%，腎癌為2%-24%，黑色素瘤為0.6%。PHTS較為罕見，發生率約為1/200000。然而，存在漏診的情況。
PTEN基因通過修復DNA，編程細胞凋亡（細胞死亡）、防止快速細胞生長和細胞分裂來調節細胞周期。PTEN胚系致病性變異會導致癌症風險增加。免疫失調（自身免疫和免疫缺陷）的風險也會增加。此外，PTEN調節代謝和胰島素敏感性。PHTS以常染色體顯性遺傳方式遺傳。然而，10%-48%的PTEN變異是新發的。
病例1
2020年1月，一名23歲女性，家庭牙醫將其轉診至首席研究員/臨床醫生，進行牙周炎治療。患者未報告顯著病史。牙科病史包括齲齒較多、牙齦大量出血和牙齦腫大。正畸治療曾因牙齦炎和牙齦增生無法控制而中斷。口外和口內檢查發現：牙弓完整，前牙開合，牙齒經過大量修復，口腔衛生中等至差，邊緣性齦炎嚴重，探診時大量出血，牙齦增生明顯（圖1）。影像學檢查顯示邊緣骨喪失微小，但幾顆牙齒牙根短（圖2）。
圖1 患者1口腔衛生中等，牙齦炎症，牙齦增生，牙釉質脫礦，前牙開合
圖2 口腔全景片顯示牙周支撐損失微小，前牙開合，牙根短，尤其是前牙
初步檢查後，接受了口腔衛生指導，進行了三次牙周刮治和根面平整，每隔4周一次。炎症減輕，但牙齦增生幾乎沒有消退。對此進行手術治療。1周後術後隨訪，癒合情況令人滿意。然而，4周後下一次手術時，牙齦增生幾乎完全復發。牙齦增生切除術牙齦組織病理檢查結果為，「牙齦增生伴炎症，無惡性腫瘤跡象」（圖3）。
圖3（A）牙齦活檢顯示萎縮性口腔牙齦上皮和慢性炎性細胞密集浸潤（原始放大倍數：2.5×）。（B）炎性細胞浸潤以漿細胞為主。（C）免疫組化（用κ和λ輕鏈抗體進行雙重免疫染色）顯示漿細胞多克隆。用κ抗體（3，3′-二氨基聯苯胺[DAB]，棕色染色）和λ（快速紅色，紅色染色）輕鏈（原始放大倍數B和C：40×）進行雙重免疫染色。
此時，患者哥哥（患者2，見下文）被診斷為惡性腦腫瘤。轉診至遺傳諮詢，臨床懷疑PHTS，檢出可能致病性PTEN基因雜合變異（NM_000314.4），c.425G>C p（Arg142Pro），得到證實。
患者 1 隨後進行了檢測，發現攜帶相同的可能致病性PTEN變異。確診PHTS後，識別了巨頭畸形（61 cm），面部小丘疹，廣泛的痤瘡，疑似面部外毛根鞘瘤（毛囊良性腫瘤）（圖4），高齶弓（圖5）和裂紋舌（圖6）。其他病例報道中也有裂紋舌的描述，但不清楚是否為該綜合徵的部分表現。
圖4 小丘疹（直徑1-2mm），痤瘡，疑似面部外毛根鞘瘤（需通過活檢確認）
圖5 患者1高齶弓
圖6 患者1裂紋舌
患者繼續進行牙齦增生（包括復發）手術切除（圖7）。家屬進行了檢測，發現患者哥哥（患者2）、父親（患者3）和姐姐（患者4）均攜帶相同的PTEN變異。
圖7 患者1治療後1年牙齦增生復發
病例2
哥哥（28歲）被診斷為膠質母細胞瘤（4級，侵襲性），正在接受替莫唑胺（Temodal）和放療聯合治療。由於臨床懷疑PHTS，除了TP53外，最初的分子檢測還包括PTEN Sanger測序和多重連接依賴性探針擴增（MLPA）。如上所述，檢出可能致病性PTEN雜合變異。由於不認為膠質母細胞瘤是PHTS相關癌症，還進行了NGS多基因檢測，包括中樞和周圍神經系統腫瘤相關基因（APC，LZTR1，MLH1，MSH2，MSH6，NF1，NF2，PMS2，PTCH1，PTEN，SMARCB1，SMARCE1，SUFU，TP53和VHL）以及乳腺癌相關基因BRCA1和BRCA2。除了已知的PTEN c.425G>C變異外，沒有檢測到其他（可能）致病性變異。
患者2既往發生單側視網膜脫離。接受了正畸治療，戴著鋼絲保持器。口外檢查顯示巨頭畸形（68 cm）。口內檢查顯示輕度高齶弓，無黏膜改變。所有牙齒經過大量修復，牙釉質損傷廣泛，前牙開合，口腔衛生差，牙齦炎嚴重，牙齦增生明顯。牙周附著喪失微小。
由於正在對腦腫瘤進行積極治療，建議只進行非手術牙周治療。非手術治療減輕了炎症，但沒有控制牙齦增生。
病例3
父親（62歲）正在使用藥物治療高血壓（血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）氯沙坦，辛伐他汀，阿司匹林75mg，阿米替林，Urizia和曲馬多）。從15歲開始，每天抽20支煙。沒有癌症史，然而，其母親患有結直腸癌，父系二、三級親屬中有幾人患有不同的癌症。口外檢查顯示巨頭畸形（66 cm）和疑似面部外毛根鞘瘤。口內檢查顯示裂紋舌（圖8），下唇有兩個小丘疹（直徑2-3 mm）（圖9），輕度高齶弓和裂紋舌（圖8）。由於牙周病，牙齒脫落明顯，上頜全口義齒，下頜僅剩九顆牙齒，口腔衛生差，牙齦炎嚴重，牙齦增生明顯。牙周袋深度為4-7 mm，剩餘牙齒牙周附著喪失明顯。
圖8 患者3裂紋舌
圖9 患者3下唇兩個丘疹（直徑2-3 mm）和牙齦增生
最初拒絕牙周治療，然而，最近要求進行牙周治療，並已開始。
病例4
姐姐（24歲）沒有顯著病史。口外檢查顯示巨頭畸形（62 cm）和廣泛的面部痤瘡。口內檢查顯示輕度高齶弓，未發現黏膜改變。口內檢查顯示前牙開合，所有牙齒都在。牙齒經過大量修復，牙釉質普遍受損。口腔衛生為中等至差，邊緣性齦炎嚴重，牙齦增生明顯。
最初的牙周治療包括三次牙周刮治和根面平整以及口腔衛生指導，每隔4周一次，隨後進行手術，主要是牙齦切除術。在同一區域重複多次手術，來控制牙齦增生復發。
討 論
一項臨床研究描述了鈣通道阻滯劑（CCB）誘導的牙齦增生。關於這些患者的外觀和治療反應的臨床描述似乎與本文患者幾乎相同。對使用環孢素A的患者的研究顯示，牙齦增生患者的牙齦組織中PTEN水平較低。這提示在藥物誘導的牙齦增生患者中，PTEN促使細胞增殖和細胞死亡之間的不平衡。是僅環孢素A還是所有藥物誘導的增生都是這種情況，尚不明確。然而，這可能提示，難以區分的臨床疾病存在共同的病因。研究顯示，CCB誘導的牙齦增生患者牙齒脫落較多，在牙周治療和植牙方面的花費更高。PHTS患者也可能如此。
患者1及其哥哥姐姐都有前牙開合和牙釉質/牙本質缺陷。這些缺陷的病因尚不明確。牙釉質脫礦明顯，可能是由於局部或遺傳因素（釉質發育不全）造成的。目前尚不清楚牙齒開合和礦化缺陷是該家族特有的還是綜合徵的部分表現。
這些患者的主要臨床特徵是持續的牙齦增生。其他特徵包括裂紋舌、高齶弓，以及一例患者有黏膜丘疹。當同時發現這些特徵和巨頭畸形時，臨床醫生應考慮PHTS的可能性。
參考文獻：
Fardal Ø, Nevland K, Johannessen AC, Vetti HH. The PTEN hamartoma tumor syndrome: how oral clinicians may save lives. Clin Adv Periodontics. 2022 Mar 30. doi: 10.1002/cap.10196. Epub ahead of print. PMID: 35352876.