高級別胎兒型肺腺癌（H-FLAC）是一種罕見的腫瘤，僅占所有肺癌的0.1-0.4%。對於化療是否聯合免疫檢查點抑制劑治療H-FLAC患者的療效或其分子特徵知之甚少。本文報告了首例IV期H-FLAC 56歲男性患者使用卡鉑和nab-紫杉醇聯合阿替利珠單抗治療成功的病例。患者人表皮生長因子受體2（HER2）基因擴增呈陽性。
病 例
一名56歲男性，無嚴重病史，但有38包年的吸煙史，入院前10天出現頭暈和嘔吐。因頭部CT發現高密度區域，故轉入日本岸和田市立醫院就診。頭部增強磁共振成像（MRI）顯示左側小腦半球有一個45mm腫塊，胸腹部CT顯示右肺S6段有一個14mm結節，縱隔和右鎖骨下淋巴結腫大，左腎上腺增大（圖1a–c）。血清分析顯示甲胎蛋白水平升高（AFP，1537ng/ml）。手術切除轉移性腦腫瘤以控制小腦性共濟失調。
圖1 對患者進行療效評估。（a）基線胸部CT顯示肺右側S6段有一個14mm結節（箭頭）。（b，c）胸部（b）和腹部（c）對比增強CT顯示縱隔淋巴結腫大（箭頭）和左腎上腺腫大（箭頭）。（d–f）患者治療4個療程後的胸腹CT顯示部分緩解（目標病變直徑總和減少48%）。對應於（a）至（c）中的圖像。
小腦腫瘤手術樣本的病理分析顯示富含糖原的圓柱形腫瘤細胞瀰漫性增殖，伴有乳頭狀腺管結構，並隨著壞死過渡到更充分的生長（圖2a）。免疫組織化學（IHC）顯示腫瘤甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1） 呈陰性，細胞角蛋白 AE1/AE3，磷脂醯肌醇聚糖-3，尾側型同源轉錄因子-2 （CDX-2），AFP和Sal樣蛋白4（SALL4）呈陽性（圖2b–g）。鑒於胃腸道內鏡檢查和CT顯示胃腸道無明顯異常，AFP和磷脂醯肌醇聚糖-3呈陽性，患者被診斷為H-FLAC。程序性死亡配體1（PD-L1）的腫瘤比例評分（TPS，22C3）<1%，並且使用NGS技術在腫瘤樣本中未發現基因變異。鑒於HER2是AFP陽性肺癌的主要分子標誌物，而H-FLAC被認為是這種肺部惡性腫瘤的對應物，故患者進行了HER2染色檢測。HER2的IHC染色評分為2+（圖2h），通過螢光原位雜交進一步檢測腫瘤樣本中的HER2擴增（FISH，HER2 / CEP17 = 2.8）（圖2i）。
圖2 手術腫瘤樣本的病理分析。（a）蘇木精-伊紅染色顯示富含糖原的圓柱形腫瘤細胞瀰漫性增殖，具有乳頭狀腺管結構，並在壞死時過渡到更充分的生長（插圖）。（b-h）免疫組化顯示甲狀腺轉錄因子-1呈陰性，細胞角蛋白AE1/AE3，磷脂醯肌醇聚糖-3，尾側型同源轉錄因子-2，甲胎蛋白，Sal樣蛋白4和HER2分別呈陽性。（i）手術腫瘤標本的螢光原位雜交分析。HER2基因（ERBB2，紅色）相對於著絲粒對照（綠色）的擴增明顯。
患者手術恢復後，使用卡鉑（曲線下面積為6）和nab-紫杉醇（100 mg/m2）化療聯合阿替利珠單抗（1200 mg/body）治療。因放療已訂滿且無法在合理的時間內進行，故患者在腦轉移瘤切除術後未進行放療。
經過4個療程的化療聯合免疫治療後，RECIST評估顯示部分緩解（圖1d–f，減少48%），患者之後改用阿替利珠單抗單藥治療進行鞏固。患者血清AFP水平在治療期間逐漸下降（最低6.6ng/ml）。在第一個療程中，患者出現了3級中性粒細胞減少、嘔吐和厭食，這導致從第二個療程開始卡鉑和nab-紫杉醇的劑量減少。所有後續不良事件均為1級或2級。經過10個療程的治療，患者出現原發性腎上腺皮質功能減退症，並接受了口服氫化可的松治療。不良事件可能與腎上腺轉移或免疫檢查點抑制劑有關。
患者還使用FoundationOne CDx測定對腫瘤進行了全面的基因組分析（表1）。經過10個療程的治療，胸腹部CT掃描顯示疾病進展（增加37%），患者被轉診到日本近畿大學醫學部參加臨床試驗。治療總有效期為8.0個月。患者知情下同意公布其病例詳細信息。
表 1 手術腫瘤樣本的FoundationOne CDx分析結果
討 論
H-FLAC是一種罕見的腫瘤，幾乎只發生在中年男性吸煙者中。據報道，一些H-FLAC病例與肝樣腺癌、絨毛膜癌樣特徵或大細胞神經內分泌癌樣分化有關，並且它們形成密切相關的分支。這些特徵與原發性AFP陽性胃癌高度相似，H-FLAC可被視為這些腫瘤的肺部類似物。
FLAC的分子特徵尚不清楚，因此其靶抗原仍有待鑑定。據知，目前仍沒有關於H-FLAC患者的HER2 FISH分析或NGS檢測的報道。既往一項研究發現，IHC檢測的共5例H-FLAC患者HER2均呈陰性，但未提供分析的詳細信息。在本例中，HER2表達根據ASCO/CAP指南進行分析。患者HER2 IHC評分為2+，FISH檢測證實HER2擴增。
化療或免疫療法對轉移性H-FLAC患者的療效尚未確定。兩例IV期肺肝樣腺癌患者病例被認為在胚胎學上與FLAC相似，這表明儘管其檢測到PD-L1表達水平低，但對免疫檢查點抑制劑仍有治療反應。同樣在本病例中，雖然PD-L1 TPS<1%，但在患者使用阿替利珠單抗單藥作為維持治療後，獲得了持久緩解，這種緩解可能是由於高腫瘤突變負荷（TMB）導致的。
總之，這是發現的首例H-FLAC患者使用卡鉑和nab-紫杉醇聯合阿替利珠單抗治療後，表現出持久緩解。首次對H-FLAC患者進行基因組分析，顯示高TMB和HER2擴增。H-FLAC的分子特徵及最佳治療方案仍需進一步研究。
參考文獻：Fujimoto K, Watanabe S, Yasuda Y, Date E, Kawabata Y, Kanemura H, Takahama T, Yonesaka K, Iizuka N, Takahashi KI, Kawakami O, Ozaki T, Nakagawa K. Successful treatment with atezolizumab combination chemotherapy in a patient with high-grade fetal adenocarcinoma of the lung: A case report. Thorac Cancer. 2023 Jan;14（2）:214-217. doi: 10.1111/1759-7714.14768. Epub 2022 Dec 9. PMID: 36495048; PMCID: PMC9834689.