膽道惡性腫瘤（BTC）較為罕見，可分為4種主要亞型：肝內膽管癌，肝外膽管癌，肝門部膽管癌和膽囊癌。在精準腫瘤學時代，NGS技術的發展促進了對這些亞型的分子特徵的了解。靶向藥物的開發，改變了BTC患者的預後。此外，隨著免疫檢查點抑制劑的開發，以及對腫瘤免疫原性的了解更加深入，開展了免疫治療臨床試驗。迫切需要開發能夠預測免疫治療療效的生物標誌物。本文回顧了BTC相關靶向治療和免疫治療的最新數據，討論了BTC治療的未來趨勢。
背 景
膽道惡性腫瘤（BTC）較為罕見，據估計，2022年，美國新發病例和死亡病例分別為12130例和4400例。BTC確診患者通常年齡較大，中位年齡在70至72歲之間，東南亞人群的發病率更高，主要與麝貓後睪吸蟲和華支睪吸蟲感染有關。與所有BTC密切相關的是膽管癌（CC），一種來源於腺體細胞（腺癌）的腫瘤，可分為4種主要亞型：肝內膽管癌（IHCC）、肝外膽管癌（EHCC）、肝門部膽管癌（Klatskin腫瘤）和膽囊癌（GB）。其他較少見的亞型包括肉瘤、淋巴瘤和小細胞癌，這些亞型通常不包括在統計數據中。儘管可能因亞型而異，儘管最近治療取得了進展，BTC患者的預後仍然較差，局部和遠處轉移IHCC的5年相對生存率分別為24%和2%，局部和遠處轉移EHCC分別為17%和2%。
BILCAP試驗數據顯示，局部BTC的治療以根治性手術±卡培他濱輔助治療為主，意向治療人群無復發生存期（RFS）獲益，OS未獲益。早期疾病患者的治癒率為60%-70%，淋巴結陽性和R1切除等因素與RFS和OS較短相關。然而，約60%-70%的患者在診斷時表現為轉移性或不可切除疾病，其主要治療選擇包括全身性治療或必要時的姑息性局部治療。基於ABC-02試驗數據，全球治療指南將吉西他濱聯合順鉑（GemCis）作為標準一線治療方案。該研究顯示，聯合治療組的OS優於吉西他濱組（11.7 m vs. 8.1 m，HR 0.64，p<0.001），沒有額外顯著毒性。最近，根據TOPAZ-1試驗的數據，在GemCis中加入度伐利尤單抗被認為是標準一線治療方案。SWOG-1815試驗探索了另一種三藥聯合方案，然而，沒有顯示出與含免疫藥物的方案相同的益處。該研究顯示，在新診斷的晚期BTC患者中，與單獨使用GemCis相比，在GemCis中添加nab-紫杉醇未顯著改善總生存期和無進展生存期。
二線治療面臨困境，既往研究顯示，中位OS（mOS）為7.2個月，中位無進展生存期（mPFS）為3.2個月，不過，近年來，隨著對腫瘤特徵的了解和靶向治療的發展，取得了顯著進展。如果沒有發現可靶向治療突變，主要有2種標準化療方案：FOLFOX或脂質體伊立替康聯合氟尿嘧啶（5FU）和亞葉酸鈣（LV）。FOLFOX治療得到了ABC-06發表數據的支持。這項III期隨機試驗顯示，在既往接受GemCis治療的患者中，與積極症狀控制治療相比，FOLFOX改善了OS（6.2 m vs. 5.3 m，HR 0.69，p = 0.031）。IIb期NIFTY試驗將既往接受過GemCis治療的患者隨機分配接受5FU、LV和脂質體伊立替康，或5FU/LV治療。實驗組的中位PFS較長（7.1 m vs. 1.4 m，HR 0.56，P = 0.0019），但嚴重不良事件（AE）發生率較高，尤其是中性粒細胞減少症。
隨著NGS在膽道惡性腫瘤中更為廣泛的應用，靶向治療作為晚期患者治療選擇，已得到越來越多的研究。在BTC患者中，TP53、CDKN2A/B、KRAS和SMAD4體細胞突變頻率最高，可靶向治療的IDH1/2、FGFR2、BRAF、PIK3CA和NTRK突變頻率較低（<5%）。如前所述，不同BTC亞型的突變譜存在差異。例如，BAP1、CDKN2A、ARD1A、FGFR1-3和MET突變更常見於IHCC，KRAS突變最常見於EHCC，TP53、PIK3CA、HER2、BRAF和EGFR突變更常見於GB。此外，存在IDH1/2突變很可能是IHCC獨有的，不存在FGFR1-3、MET和EGFR突變也很可能是EHCC獨有的。
本文回顧了BTC治療的最新進展（表1），描述了作用機制，討論了迄今為止發表的主要臨床試驗。
表1. 晚期BTC相關試驗
FGFR
成纖維細胞生長因子受體（FGFR）家族由4個含有細胞內酪氨酸激酶結構域的跨膜受體組成（FGFR5是FGFR1的共受體，不含細胞內結構域受體），由成纖維細胞生長因子（FGFs）介導，是器官系統的重要信號通路，調節細胞增殖、血管生成、遷移和DNA修復（圖1）。
圖1. FGFR通路
4853例實體瘤的NGS結果顯示，7.1%存在FGFR變異，其中一半以上是擴增（66%），其次是突變（26%）和重排（8%）。FGFR變異在尿路上皮癌（32%）、乳腺癌（18%）、子宮內膜癌（13%）、肺鱗癌（13%）和卵巢癌（9%）中發生率較高，提示在多種腫瘤亞型中，靶向FGFR可能是一種有治療策略。在CC中，融合發生率較高（3.5%），主要為FGFR2融合，可見於多達16%的肝內腫瘤。擴增和激活突變在膽管癌中的發生率分別為2.6%和0.9%。一項回顧性研究評估了FGFR變異CC的臨床和分子特徵，發現女性患者居多，平均年齡為57歲，肝內病變多達95.6%。大多數為早期患者（I或II期），FGFR2融合發生率最高（68%），其次是FGFR2突變（22%）。最常見的FGFR2融合伴侶是BICC1（28.3%），與非BICC1融合相比，接受選擇性FGFR抑制劑治療的BICC1融合患者ORR較高（42.9% vs. 30.8%）。FGFR變異腫瘤的演化更為惰性。基於FGFR變異發生率較高，以及靶向FGFR的可能性，在過去幾年中，已經開展了幾項FGFR變異BTC治療相關臨床試驗。
II期FIGHT-202試驗評估了佩米替尼（pemigatinib）用於FGFR2融合或重排CC患者二線治療的療效，結果顯示ORR為35.5%，mOS為21.1個月，因此或可作為鉑類方案經治進展患者的一種選擇。考慮到這些有希望的結果，III期FIGHT-302研究將很快帶來佩米替尼vs標準一線治療方案GemCis在晚期疾病患者中的療效數據。一項II期試驗探索了另一種FGFR抑制劑——英菲格拉替尼（infigratinib），該試驗僅納入了FGFR2融合或重排IHCC患者，發現mOS為12.2m，ORR為23%，於2021年5月獲得FDA加速批准。厄達替尼（erdafitinib）是一種泛FGFR抑制劑，於2019年被FDA批准用於治療局部晚期或轉移性FGFR3或FGFR2變異的尿路上皮癌，最近也在CC中得到了研究。Feng等人在ASCO 2022上展現了IIa期LUC2001試驗的最新數據，該試驗篩選了232例經治晚期CC患者，39例攜帶FGFR變異（16.8%），22例（9.5%）符合厄達替尼治療條件。中位隨訪22.4個月後，ORR為40.9%，mOS和mPFS分別為40.2個月和5.6個月。
derazantinib和futibatinib是新的FGFR抑制劑，最近，有研究探索了其在攜帶FGFR變異的CC患者中的療效。2022 ASCO胃腸道腫瘤研討會公布了II期FIDES-01試驗的數據，該試驗中，28例患者接受了強效抗FGFR 1-3口服激酶抑制劑derazantinib治療。≥1線標準化療後進展的FGFR突變或擴增的IHCC患者，DCR為75.7%，mPFS和mOS分別為8個月和16個月。此外，所有患者，無論變異類型如何，均觀察到具有臨床意義的抗腫瘤功效。futibatinib，一種高度選擇性和不可逆FGFR 1-4抑制劑，也顯示出有意義的結果，DCR為78.6%，ORR是derazantinib的兩倍（42% vs. 21%）。此外，最新數據顯示，mPFS和mOS分別為9個月和21.7個月。
HER2/ERBB2
人表皮生長受體2（HER2）是由ERBB2基因（位於17號染色體）調節的跨膜糖蛋白，在調節細胞增殖方面起著重要作用。HER2擴增會導致HER2過表達，引起腫瘤發展，提示預後較差，復發風險較高，生存期較短。在乳腺癌和胃癌中，不同的HER2靶向藥物已確立為有效的標準治療方案，療效較好，延長了患者總生存期，並且安全性較高。
HER2擴增可見於約30%的乳腺癌和22%的胃食管癌，被認為是致癌驅動因素，使得新藥納入其他腫瘤的治療，如結腸癌、非小細胞肺癌、尿路上皮癌和BTC。約57%的膽道腫瘤IHC顯示HER2過表達，EHCC、GB和Vater壺腹癌分別有5%、16%和12%，而IHCC HER2呈低表達或表達缺失。此外，5.6%的BTC患者FISH顯示HER2擴增，其中67%的患者HER2 2+，100%的患者3+。Mondaca等人分析了517例BTC患者的NGS結果，發現5.4%的患者存在ERBB2變異，其中2.7%的患者存在HER2擴增，2.3%存在ERBB2突變，0.4%同時存在擴增和突變。此外，與EHCC（7.5%）和IHCC（2.2%）相比，ERBB2變異在GB（12.6%）中的發生率顯著更高。ERBB2變異的患者同時存在其他變異，如7%存在微衛星高度不穩定（MSI-H），54%存在TP53突變，21%存在PIK3CA突變，與未發生ERBB2變異的患者相比，均顯著更高。KRAS擴增/突變是HER2靶向治療耐藥的潛在機制，在ERBB2變異患者中發生率較低（7% vs 16%，p = 0.2866），突出了該通路在BTC中的相關性。
HER2過表達的BTC侵襲、增殖、轉移能力更強，對化療較不敏感，預後較差。HER2過表達導致幾個下游信號通路，如磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路，其中HER2異二聚化最重要。這種上調也與更差的結局有關。約85%的EHCC表達AKT，由磷酸化的哺乳動物雷帕黴素靶標（mTOR）激活。同源張力蛋白磷酸酶（PTEN）基因抑制PI3K/AKT通路，降低細胞周期蛋白D1的水平，干擾細胞周期的G1期，極大地影響存活。該通路是幾種在研藥物的靶點。
SUMMIT試驗是一項II期「籃子」研究，納入了攜帶體細胞HER2變異的患者接受奈拉替尼（一種不可逆的泛HER2酪氨酸激酶）治療，其中25例BTC患者的mPFS（2.8個月）、mOS（5.4個月）和ORR（12%）得到改善。另一項籃子試驗MyPathway納入了39例HER2擴增/過表達的經治BTC患者接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療，治療耐受性良好，ORR為23%，PFS為4個月，mOS為10.9個月。
近年來，靶向HER2變異的新療法——抗體-藥物偶聯物（ADC），顯示出有希望的結果。德曲妥珠單抗（T-DXd）是一種靶向HER2抗體和拓撲異構酶抑制劑偶聯物，ASCO 2022的首次數據顯示，在HER2 陽性（IHC 3+、IHC 2+/ISH+）和HER2低表達（IHC/ISH為0/+、1+/+、2+/−）BTC患者中療效較好。HER2+患者的ORR為36.4%，DCR為81.8%，mPFS為4.4個月，mOS為7.1個月。HER2低表達患者也取得了令人鼓舞的結果，ORR和DCR分別為12.5%和75.0%，mPFS和mOS分別為4.2個月和8.9個月。然而，需要強調的是，該藥物與3-4級事件的高發生率（81.3%）有關，25%進展為間質性肺疾病（ILD），一種已知的T-DXd風險，導致該隊列2例患者死亡。
有研究探索了Zanidatamab（ZW25），一種新型靶向HER2雙特異性抗體，用於HER2過表達晚期BTC患者二線治療的療效。ORR為47%，安全性較高，未出現任何3級不良事件。此外，2b期試驗HERIZON-BTC-01（NCT04466891）評估了該藥物在先前至少接受過一線含吉西他濱的全身化療的患者中的療效，有望取得令人鼓舞的結果。此外，2b期籃子試驗ZW25-201試驗（NCT03929666）將評估Zanidatamab聯合研究者選擇化療用於胃腸道腫瘤一線治療的療效。
IDH1
IDH1和IDH2是細胞代謝、氧化還原狀態、表觀遺傳調控和DNA修復的關鍵蛋白。突變的IDH蛋白導致異常的酶活性，使其將α-酮戊二酸（αKG）轉化為2-羥基戊二酸（2HG），從而抑制多種αKG依賴性雙加氧酶的活性。這種抑制導致細胞分化、存活、細胞外基質成熟的改變，在同源重組修復機制的抑制中起著主要作用（圖2）。臨床前數據表明，IDH1突變（mIDH1）通過產生2HG和抑制肝細胞特性和靜止調節因子HNF-4α來阻斷肝祖細胞進行肝細胞分化，從而影響肝祖細胞分化和增殖（圖2）。
圖2. IDH野生型正常細胞與IDH突變型癌細胞的差異
mIDH1在IHCC患者中相對常見。最近，一篇綜述對45項研究進行了系統分析，報告了5393例CC患者樣本的mIDH1頻率，IHCC為13.1%，而EHCC為0.8%（p < 0.0001）。亞洲中心IHCC患者的突變頻率（8.8%）顯著低於非亞洲中心（16.5%），特別是美國（18%）。然而，本綜述缺乏統計學功效，無法得出該突變頻率與性別和年齡的相關性。此外，mIDH1 IHCC最常見的共突變包括富含AT的相互作用結構域蛋白1A（ARID1A）、BRCA1相關蛋白1（BAP1）（缺失或突變）和多溴蛋白1（PBRM1）。
Ivosidenib是一種靶向mIDH1的強效小分子抑制劑，首先獲批用於治療晚期急性髓系白血病患者。在該藥物治療經治IDH1突變晚期CC患者的陽性I期劑量遞增和擴展研究後，一項III期隨機試驗（ClarIDHy）進一步評估了該藥物。Abou-Alfa等人描述了185例IDH1突變膽管癌患者的治療療效，這些患者的晚期疾病經多達二線治療後進展。患者被隨機分配到ivosidenib組或安慰劑組，實驗組的PFS改善（中位2.7 m vs. 1.4 m，HR 0.37，單側p<0.0001），安全性可耐受。到目前為止，這是第一項也是唯一一項證明靶向IDH1治療為此類患者帶來臨床獲益的多中心、隨機III期試驗。提高IDH1抑制劑有效性的一種潛在策略是與其他藥物（如免疫藥物）聯用。鑒於此，有研究評估了IDH1抑制劑olutasidenib聯合或不聯合其他藥物（如納武利尤單抗（NCT03684811））在IDH1突變實體瘤中的療效。一項II期研究探索了PARP抑制劑奧拉帕利在IDH1或IDH2突變CC患者中的表現（NCT03212274）。
BRAF
BRAF基因編碼一種細胞質絲氨酸/蘇氨酸激酶，在調節絲裂原活化蛋白激酶信號通路起關鍵作用。BRAF基因突變在BTC中的發生率為5%-7%，僅考慮IHCC時發生率更高，最常見的BRAF突變之一是BRAF V600E。該錯義突變導緻密碼子600的胺基酸纈氨酸被谷氨酸替代，是I類BRAF突變，通過刺激BRAF的單體活化表現出強大的激酶活性，導致MAPK通路活化。IHCC如果存在BRAF V600E突變，與切除時腫瘤分期較高、淋巴結受累可能性較高以及遠期OS較短有關。
首先對攜帶該突變的腫瘤進行BRAF抑制劑單藥治療，然而，安全性可疑且未獲得持久緩解，因此試驗將該類藥物與MEK抑制劑聯合使用。與單一BRAF抑制劑相比，BRAF和MEK抑制劑聯合使用可延長PFS和OS，該聯合療法因此成為BRAF V600E突變患者的標準治療方案。
ROAR是首個納入BRAFV600E突變BTC患者的前瞻性籃子試驗，患者分別接受BRAF和MEK抑制劑達拉非尼和曲美替尼治療。43例既往至少接受過一線治療的不可切除、轉移性或局部晚期BTC患者，ORR為47%，安全性可控。此外，FDA最近批准這些藥物用於治療BRAF V600E突變的不可切除或轉移性實體瘤。
免疫檢查點抑制劑
近年來，作用於免疫檢查點的單克隆抗體的開發改變了實體瘤治療範式。例如，靶向膜蛋白程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體（PD-L1）的抗體，該通路與具有細胞毒性能力的活化T細胞相關逃避和耐受機制有關。此外，免疫聯合化療可能是克服晚期BTC治療困境的一種方法。一些研究表明，化療可能會上調檢查點表達，改變免疫細胞浸潤。化療不僅通過誘導免疫原性細胞死亡來促進腫瘤免疫，還通過破壞腫瘤使用的逃避免疫識別策略起作用。
關於BTC，TOPAZ-1試驗的第一次中期分析結果在2022 ASCO胃腸道腫瘤研討會上公開，後來發表在《新英格蘭醫學雜誌》上，對比了度伐利尤單抗（抗PD-L1）聯合GemCis與GemCis聯合安慰劑作為一線治療的療效。在納入685例未經治療的轉移性BTC患者後，在最近一次更新中，與單獨化療相比，在GemCis中加入ICI導致mOS（12.9 m vs. 11.3 m，HR 0.76）、PFS（HR 0.75，p = 0.001）、ORR（26.7% vs 18.7%）和緩解持續時間改善，安全性可控。
關於二線治療，帕博利珠單抗（抗PD-1）是經治微衛星高度不穩定（MSI-H）或錯配修復蛋白缺陷（d-MMR）患者的一種選擇。該ICI的使用依據的是KEYNOTE-158數據，該研究表明，該藥物為MSI-H或d-MMR實體瘤患者帶來獲益，無論原發部位如何，因此於2017年5月23日，成為獲得FDA批准用於泛癌種適應症的首個藥物。然而，MSI-H/d-MMR在BTC中並不常見，MSI-H在GB和EHCC中的發生率各為5%，在IHCC和壺腹癌中各為10%。
最近，Kim等人發表了納武利尤單抗治療54例≥1線治療後進展BTC患者的數據，ORR為11%，DCR為50%，所有對治療有反應的患者都攜帶pMMR。意向性治療人群的mPFS為3.68個月，mOS為14.28個月。進行生物標誌物分析，發現腫瘤PDL1表達與PFS延長顯著相關，閾值分別為≥1%和>10%，但與OS無關。還評估了腫瘤浸潤淋巴細胞（TILS）PD1表達的潛在預後價值，但未獲得與臨床結果的相關性，即使將該生物標誌物與腫瘤PD-L1表達相結合。
ICI生物標誌物
使用有效的能夠預測免疫治療耐藥性或敏感性的預後標誌物，可以篩選出能從特定的新輔助或輔助治療中獲益的患者。一項研究試圖通過DNA甲基化，RNA表達和免疫組化分析來確定BTC樣本的免疫反應模式。富含T淋巴細胞的樣本與炎性和免疫檢查點通路的激活相關，導致更優生存和對ICI更高的敏感性。相反，M2巨噬細胞浸潤的腫瘤微環境降低了MHC I類和β2-微球蛋白的缺失，CD8 T細胞的缺失導致免疫沉默的腫瘤。
腫瘤突變負荷（TMB）和MSI是重要的ICI療效相關標誌物，可以預測幾種腫瘤對治療的潛在耐藥性。一項中國研究納入了432份胃腸道腫瘤樣本（其中4份為膽囊和膽道惡性腫瘤），發現染色體不穩定率較低（18%），TMB也較低，不到3%的BTC TMB＞15個突變/Mb，與先前研究數據一致。
NGS分析顯示，DNA修復基因（ATM，ATR，BRCA1，BRCA2，FANCA，MLH1，MSH2，PALB2和POLE）和看護基因（BAP1和TP53）突變在GBC患者中的發生率分別約為14%和63%。攜帶這些基因突變的患者TMB較高（≥19.5個突變/Mb），PD-L1陽性（16%），儘管大多為低表達。DNA聚合酶（POL）基因體細胞和胚系突變，特別是POLE和POLD1核酸外切酶結構域（EDM）突變，在子宮內膜癌和結腸癌中更為常見。這些突變與超突變表型、高TMB和免疫檢查點抑制劑上調有關。然而，一些POLE EDM突變患者具有超突變和MSS表型。
據報道，9.1%-72.2%的BTC患者PD-L1表達，PD-L1是一種與免疫治療起作用方式直接相關的膜蛋白，可增強對癌細胞的免疫應答。此外，儘管免疫治療獲批用於晚期患者，無論PD1/PD-L1表達如何，但較高的PD-L1表達與免疫治療應答相關，在BTC中也是如此。然而，儘管PD-L1用作療效相關標誌物有依據，仍需要大量研究證實。另外，肺癌數據顯示，低PD-L1拷貝數腫瘤與PD-L1表達較低、PD-L1腫瘤細胞染色較少、免疫冷腫瘤微環境相關，因此可能導致免疫治療療效較差。
EGFR
EGFR是一種重要的跨膜酪氨酸激酶，參與激活RAS/RAF/MAPK和AKT/mTOR信號通路，這些通路與細胞增殖和細胞死亡直接相關。對於包括非小細胞肺癌和結腸癌在內的多種腫瘤，使用酪氨酸激酶抑制劑（如奧希替尼和厄洛替尼）或抗體（如西妥昔單抗和帕尼單抗）抑制EGFR已成為廣泛研究且可靶向用藥的靶標。
EGFR表達可能因分析方法而異。Shafizadeh等人對BTC樣本進行了免疫組化檢測，發現約59%的樣本EGFR中等或強（+2/+3）表達，在EHC、IHC和GB中的發生率分別為68%、58%和33%。使用FISH檢測，發現46%的樣本EGFR基因拷貝數增加。EGFR表達患者的5年生存率更低（20% vs 60%）。
鑒於EGFR在BTC中的高發生率和預後影響，幾項研究評估了靶向EGFR治療的療效，包括酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）或單克隆抗體（EGFR-mAbs）。儘管這些靶向藥物在幾種癌種（NSCLC、結腸癌、頭頸癌）中顯示出有希望的結果，但在BTC中療效不顯著。BINGO試驗是一項隨機II期試驗，評估了西妥昔單抗（EGFR-mAbs）聯合吉西他濱和奧沙利鉑在局部晚期（不可切除）或轉移性BTC患者中的療效。與單獨化療相比，添加TKI並未顯著改善無進展生存期（6.1 vs 5.5個月）、總生存期（11 vs 12.4個月）或客觀緩解率（24% vs 23%）。此外，抗體組還報告了嚴重不良事件。PICCA試驗評估了根據KRAS野生型分層時吉西他濱和順鉑聯合帕尼單抗方案的療效，取得了類似的結果。與TKI厄洛替尼聯用的療效，雖然實驗組客觀緩解率顯著較高（30% vs 16%，p = 0.005），但無進展生存期（5.8 vs 4.2個月，p=0.087）和總生存期（9.5 vs 9.5個月，p = 0.611）未顯著延長。
由於缺乏數據表明靶向EGFR治療（TKI或抗體）顯著改善EGFR過表達BTC的客觀緩解率、無進展生存期和總生存期，因此尚未納入治療選擇。
CAR-T細胞
嵌合抗原受體（CAR）是一種新型免疫療法，證據表明，可以治療血液系統惡性腫瘤，並在實體瘤中得到了廣泛的研究。該療法收集患者T細胞，然後將其進行基因工程改造，以表達能夠識別腫瘤細胞表面特定蛋白質的嵌合抗原受體（CAR-T細胞）。一旦注入患者體內，這些修飾的細胞就可以靶向並破壞癌細胞。
CAR-T細胞療法靶向膽道惡性腫瘤（BTC）細胞表面的各種受體。例如，一項I期試驗評估了EGFR特異性CAR-T細胞療法在19例化療難治性不可切除或轉移性BTC患者中的療效。在輸注nab-紫杉醇和環磷醯胺調節性治療後，10例患者疾病穩定，1例完全緩解，無進展生存期為4個月。主要副作用包括發熱、淋巴細胞減少和血小板減少，與調節性治療相關。
Feng等人的I期研究探索了CART-HER2免疫療法在11例HER2表達的BTC或晚期/轉移性胰腺癌患者中的療效。結果令人鼓舞，中位無進展生存期為4.8個月。還使用CAR-T細胞療法探索了其他靶點，如間皮素、CD133、Claudin 18.2和MUC-1，在BTC和其他實體瘤患者中取得了有希望的結果。
討 論
在過去幾年中，精準腫瘤學的進步推動了免疫和靶向治療的發展，改變了癌症治療範式。在可能的情況下，了解腫瘤驅動突變，或影響腫瘤微環境及對免疫治療反應的特徵，改變了轉移性疾病的治療，從人群的角度轉變為針對每個患者和腫瘤的個體化治療。表1列出了BTC的主要治療選擇。
使用NGS能夠了解腫瘤突變負荷（TMB）、微衛星狀態和突變等特徵，這引出了應何時進行檢測的問題，因為檢測費用較高。除了檢測的高成本外，在許多國家，NGS不在保險範圍內，這對其廣泛應用造成了重要障礙。因此，只有能夠承擔檢測費用的人群將從中獲益。考慮到BTC中，並非所有突變都有相應靶向療法，且靶向療法僅限於轉移性疾病的二線治療。有理由認為，未來將探索這些藥物用於一線治療，包括局部疾病，因為與標準治療相比，療效較好，因此NGS對於晚期患者的治療選擇至關重要。表2展示了BTC中受到關注的可靶向治療的高頻變異。然而，雖然TOPAZ-1中關於療效預測生物標誌物的數據不可及，但有研究表明，在某些腫瘤類型中，高TMB可能與ICI療效較好相關，因此在診斷轉移性疾病時進行這些檢測是合理的。然而，缺乏可靠的BTC ICI療效生物標誌物相關信息，表明對獲益相關生物標誌物進行分析很重要。
表2. BTC中受到關注的可靶向治療的高頻變異
了解BTC的分子譜可指導個體化治療並提供預後信息。Javle等人發表的一項研究顯示，攜帶TP53和KRAS突變的IHCC患者的OS明顯較差。該研究還表明，與標準方案相比，接受FGFR靶向治療的FGFR突變患者OS更長，並且IHCC的靶向治療與OS更長相關（p=0.07）。
與化療相比，靶向治療作為二線或以上治療，ORR和疾病控制率（DCR）始終更高，例如，使用BRAF和MEK抑制劑治療的BRAF突變患者的DCR超過對照組兩倍。此外，靶向HER2變異的療法帶來顯著獲益。新型藥物ADC正在改變分析HER2陽性腫瘤的方式，因為即使是HER2低表達的患者也可能獲益顯著。然而，儘管這種新藥取得了令人鼓舞的初步結果，但複雜的安全性，以及導致死亡的ILD等併發症的高發生率，可能是一項挑戰。
關於一線治療，在常規化療中加入度伐利尤單抗使總體OS延長1.3個月，差異具有統計學意義。值得注意的是，實驗組與BTC標準治療方案順鉑加吉西他濱進行了比較，大約一半的人群MSI狀態未知，並且在維持治療6個月後曲線顯示出更大的差異。關於二線免疫治療，仍然沒有與化療對比的隨機III期研究，基於泛癌種研究，帕博利珠單抗僅獲批用於MSI-H或dMMR腫瘤患者，這類患者人數較少。此外，儘管納武利尤單抗研究進行了療效相關生物標誌物分析，但缺乏明確可靠的生物標誌物可以預測ICI在該人群中的療效。
結 論
總之，在過去幾年中，BTC的治療不斷發展，NGS和分子生物學的發展使人們能夠更好地了解該疾病。靶向治療和免疫治療正在逐漸改變轉移性BTC患者的治療範式，儘管大多數試驗都是II期試驗。未來需要開展基於生物標誌物的III期研究，探索一線治療，篩選出最有可能獲益的患者。很快，這些問題的答案可能會使轉移性患者和局部晚期疾病患者受益，從而為治癒這種具有挑戰性的疾病帶來更大的可能。
參考文獻：
Queiroz, M.M.; Lima, N.F., Jr.; Biachi de Castria, T. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Biliary Tract Cancer: Adding New Flavors to the Pizza. Cancers 2023, 15, 1970. https://doi.org/10.3390/ cancers15071970