硬纖維瘤，又稱硬纖維瘤型纖維瘤病，是一種罕見的由肌纖維母細胞引起的間葉性軟組織腫瘤。該腫瘤的特點是臨床行為多變和治療過程難以預測；大多數腫瘤會隨著時間的推移逐漸生長，但有些腫瘤是惰性的，也有一些腫瘤會自發消退。大多數硬纖維瘤（85-90%）是偶發的，與編碼β-連環蛋白的CTNNB1體細胞突變有關。最近的基因組研究表明，特定的CTNNB1基因型與治療後的復發風險有關，而下一代測序（NGS）的高靈敏度有利於檢測這些基因型。但NGS的檢測結果在硬纖維瘤治療中的應用還沒有得到證實。
報告了一例肺腺癌先前進行切除手術後復發在胸膜上的硬纖維瘤患者病例，患者根據NGS檢測結果對患者採取積極的治療策略，並獲得了良好的治療療效。回顧以往關於開胸術後發生硬纖維瘤的報道，以及關於這些腫瘤基因組圖譜臨床意義的相關研究，以此來強調NGS檢測在患者護理和管理中的可能用途。
Case：
一名42歲男性患者因T1bN0M0肺腺癌而進行左上葉舌段切除術，術後1年去醫院進行常規隨訪。患者無吸煙史以及其他病史。患者表示沒有任何症狀，體格檢查也沒有明顯發現。隨後胸部計算機斷層掃描（CT）顯示在左半胸有一個新發展的胸膜腫塊。腫瘤大小為34mm × 25mm，位於胸膜腔內（圖1a）。正電子發射斷層顯像（PET）顯示腫瘤內有輕度的18F-氟脫氧葡萄糖攝取，最大標準攝取值（SUVmax）為2.7（圖（Fig.1b）.1b）。PET及腦磁共振影像均未看見有遠處轉移。癌胚抗原值為2.38 ng/mL，與術前值相近。
圖1
由於高度懷疑是肺腺癌胸膜復發，研究者決定進行開胸探查。在第五肋間隙周圍胸膜壁層發現一個邊界清楚的卵圓形腫塊，與之前開胸手術的位置一致。整塊切除腫瘤、肋骨和肋間肌，然後進行胸壁重建。組織病理學顯示成纖維細胞增生，呈小束梭形細胞分布於豐富的纖維間質中，梭形細胞波形蛋白和β-連環蛋白免疫組化（IHC）染色呈陽性，與硬纖維瘤一致（圖2）。接下來，對患者進行了NGS檢測以確認診斷，並確定任何可能與腫瘤預後相關的基因變異。
NGS結果檢測到了CTNNB1基因的一個錯義突變S45F（在第45號密碼子上的絲氨酸到苯丙氨酸被替換）。以前的研究已經報道，在梭形細胞腫瘤中，CTNNB1突變的存在可以作為硬纖維瘤的診斷標誌物，與其他基因型相比，S45F突變是一種特定的基因型，它與腫瘤的高復發率相關。因此，我們能夠確認患者的診斷並預測腫瘤的侵襲行為。我們決定進行輔助放療以防止腫瘤的局部復發。在每天的治療過程中，共分28次將56Gy給到患者。治療期間沒有出現術後或放療相關的併發症。該患者接受定期隨訪檢查，包括每3個月進行一次實驗室檢查和CT檢查，在最後一次手術的38個月後，患者目前仍然存活，並且沒有肺癌和硬纖維瘤復發。
圖2
Discussion：
手術創傷被認為是硬纖維瘤的一個危險因素，已經有幾例在以前開胸手術後發病的報道。肺癌開胸手術後的硬纖維瘤常與先前惡性腫瘤的局部復發相似，需要進行鑑別診斷。研究人員回顧了以往的文獻，總結了15例既往和目前報道的開胸術後發生硬纖維瘤的病例，見表1.1。患者平均年齡57歲（24~78歲），男性患者占56%，（9/16）。10例（62.5%）發生於既往開胸手術部位。有7例患者進行了術前活檢（43.7%）。由於缺乏關於大多數病例復發的數據，試驗無法估計患者預後，但臨床過程似乎是可變的。數據表明，開胸手術後纖維瘤在同一或不同的部位發展，可發生在任何年齡，穿刺活檢可能對明確的診斷沒有幫助。
表1.1
由於硬纖維瘤與以前惡性腫瘤的局部復發很像，所以PET可作為鑑別診斷的有用工具。目前只有3例（包括本例），描述了PET診斷數據並報道腫瘤表現出代謝增高（2.7-2.8 SUVmax）。研究人員分析了16例硬纖維瘤的PET結果，發現SUVmax是可變的，範圍從1.0到8.1，中位數為4.1。這些數據表明PET可能對硬纖維瘤和以往切除的惡性腫瘤復發的鑑別沒有幫助。
研究表明，傷口癒合異常是硬纖維瘤樣纖維母細胞病變的發病機制。散發性硬纖維瘤與CTNNB1突變有關，CTNNB1突變可導致β-連環蛋白水平失調，並誘導β-連環蛋白細胞核積聚。最近的分子研究表明，CTNNB1突變分析對硬纖維瘤的診斷具有臨床意義。研究人員對260個硬纖維瘤和191個硬纖維瘤樣梭形細胞病變進行了基因組測序。發現88%的硬纖維瘤僅顯示CTNNB1突變，提示檢測這些突變可能有助於硬纖維瘤與其他梭形細胞腫瘤的鑑別。隨後的一項使用各種分子圖譜檢測方法（包括全外顯子組測序）的研究表明，在散發性硬纖維瘤中，CTNNB1的基因變異幾乎是普遍存在的。
儘管完全切除，硬纖維瘤的復發率也是很高的，不完全切除對局部復發率的影響也仍存在爭議。一項對16項回顧性研究的薈萃分析顯示，切除邊緣顯微鏡下呈陽性的患者復發風險明顯較高。相比之下，另一項研究報告顯示，即使是在惡性腫瘤切除後大多數呈陰性的情況下，也有很高的復發率（高達38%）。儘管疾病的解剖部位、大小、性別和年齡被認為是與復發率相關的因素，但各研究中各變量的意義並不相同。因此，找到關於復發的預測因素對於硬纖維瘤可以得到正確的治療至關重要。
有趣的是，CTNNB1的分子亞型或特定的基因表達特徵正在成為復發風險的生物標誌物。我們在表2.2中總結了以前關於硬纖維瘤的假定分子生物標誌物的研究。一項早期研究顯示，β-連環蛋白和p53的過表達與局部高復發率有關。其他研究表明，CTNNB1突變、中期因子表達或某些分子特徵的存在與局部復發有關。值得注意的是，一些研究表明，CTNNB1的一個特定突變，即S45F，是一個可靠的局部復發的分子預測因子，S45F與治療高復發率相關，發生S45F突變的腫瘤患者5年無復發生存率為23%，s41a突變的患者為57%，野生型腫瘤為65%。研究人員在不同的研究中證實了基因型的預測價值，儘管既往有一項研究發現基因突變和復發率之間沒有關聯。
隨後的一份研究報告表明，NGS對檢測硬纖維瘤樣梭形細胞病變中的CTNNB1突變具有較高的敏感性（92.3%）和特異性（100%），表明該檢測方法可能對檢測突變有臨床應用價值。考慮到患者在NGS檢測時有S45F突變，所以即使腫瘤已被徹底切除，但仍選擇對患者進行輔助放療。這是第一個基於NGS基因分型的硬纖維瘤治療的臨床決策和積極治療的報告。儘管可以單獨或聯合使用多次切除、放療和全身治療，但由於硬纖維瘤的罕見性和不可預測性，其最佳治療方法仍有待確定。此外，術後放療的療效仍然不確定。國家綜合癌症網絡（NCCN）指南建議，在R2切除術後或疾病進展或復發的情況下，應考慮術後放療，手術或不手術。輔助放療和最佳治療策略的作用，特別是對於根據基因分型預測具有侵襲性的腫瘤，應該是未來研究的主題。
表2.2
Conclusion：
硬纖維瘤的診斷通常是偶然的和具有挑戰性的，特別是在沒有臨床症狀的病例中。雖然腫瘤很少會發生遠處轉移，但通常是具有局部侵襲性的。有時，硬纖維瘤發生在先前手術切除的部位，類似於先前惡性腫瘤的局部復發。該病例描述了一例罕見的硬纖維瘤發生在之前進行開胸手術的部位。由於分子圖譜顯示腫瘤含有與侵襲性表型相關的CTNNB1 S45F突變，所以在根治性手術切除後還進行了輔助放療。
該病例強調了NGS作為診斷和風險分層的輔助工具的潛在作用，儘管影響臨床結果和最佳治療策略的其他因素仍有待確定。此外，當臨床醫生遇到以前接受過開胸手術的患者出現胸壁腫塊時，應將硬纖維瘤納入鑑別診斷中。
參考文獻：
Lee JM, Kim HG, Shin SY, Lee SH. Clinical application of next-generation sequencing for the management of desmoid tumors: A case report and literature review. Medicine (Baltimore). 2021 Jan 8;100(1):e24238. doi: 10.1097/MD.0000000000024238. PMID: 33429825; PMCID: PMC7793316.