宮頸癌是常見的女性惡性腫瘤，發病率位居婦科三大惡性腫瘤之首，是導致女性癌症死亡的第四大原因。隨著我國經濟社會發展，居民生活環境與生活方式快速變化，宮頸癌發病率持續增高並呈現年輕化趨勢。基因檢測能為宮頸癌的治療和預後提供指導和建議。
針對基因檢測在宮頸癌診療中的意義，小編整理了幾個問題：1.宮頸癌目前診療現狀如何？2.晚期宮頸癌應用一線免疫聯合治療前需要檢測PD-L1表達嗎？3.轉移或復發性宮頸癌患者檢出HER2突變使用奈拉替尼療效如何？4.晚期宮頸癌患者檢出PIK3CA突變可考慮什麼藥物治療？5.子宮頸胃型腺癌需要做分子檢測嗎？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了遼寧省婦幼保健院婦一科副主任——雷雨教授，針對上述問題做了簡要解答。
雷雨 教授
遼寧省婦幼保健院婦一科副主任
主任醫師
遼寧省預防醫學會盆底障礙防治委員會副主委
中國婦幼健康研究會宮頸癌防控專委會委員
中國整形美容協會女性生殖整復分會理事
遼寧省生命科學學會婦科與泌尿盆底學專業委員會委員
遼寧省醫療器械審評專家委員會委員
繪真：宮頸癌目前診療現狀如何？
雷雨教授：宮頸癌又稱子宮頸癌，發病率居婦科三大惡性腫瘤之首，是導致女性癌症死亡的第四大原因。宮頸癌有很多種組織學類型，其中85%-90%為鱗狀細胞癌，剩下的多為腺癌。絕大部分宮頸癌的發生與高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續感染相關，但也有少數與HPV感染無關，主要是部分宮頸腺癌。中國國家癌症中心2018年的數據顯示超過30%的宮頸癌確診時已是中晚期，並且年輕女性患宮頸癌的比率在逐年的增加。早期宮頸癌大多可治癒，但一旦發生復發或轉移，預後很差，5年生存率不足20%，造成這種情況的主要原因是缺乏有效的治療手段，尤其是初次治療失敗後的選擇非常有限。早期宮頸癌以手術切除為主，放療適用於各期的宮頸癌,特別是局部晚期宮頸癌。復發轉移宮頸癌以局部治療和系統性治療為主。近年來,抗血管生成靶向治療及免疫檢查點抑制劑的應用為復發性轉移宮頸癌的治療提供了新的選擇，成為宮頸癌治療未來的一種發展趨勢。
繪真：晚期宮頸癌應用一線免疫聯合治療前需要檢測PD-L1表達嗎？
雷雨教授：一項回顧性的研究分析了 647 例宮頸癌患者的臨床病理學和分子特徵，用DAKO 22C3 PD-L1 免疫組化檢測發現：PD-L1陽性率因組織學亞型而異，陽性定義為CPS≥1，宮頸鱗狀細胞癌PD-L1陽性率為91%（397/437），普通型腺癌PD-L1陽性率為60%（35/58）。此外，PD-L1陽性率因樣本部位而異，宮頸樣本PD-L1陽性率為89%（261/293），而在腦轉移樣本中PD-L1陽性率為25%（2/8）。2021年10月，FDA批准抗PD-1療法帕博利珠單抗聯合鉑類化療（聯合或不聯合貝伐珠單抗），用於一線治療PD-L1表達（CPS≥1）的持續性、復發性或轉移性宮頸癌患者。該獲批基於3期KEYNOTE-826試驗數據，對於PD-L1表達的患者（22C3 CPS≥1），帕博利珠單抗+化療（±貝伐單抗）組與化療組相比，將一線治療的死亡風險顯著降低36%。此外，國外NCCN指南也推薦PD-L1表達晚期宮頸癌患者，可以用一線免疫聯合治療（1類）。國內CSCO指南建議，宮頸癌應用免疫檢查點抑制劑的相關生物標誌物包括PD-L1、MMR、MSI和TMB。
繪真：轉移或復發性宮頸癌患者檢出HER2突變使用奈拉替尼療效如何？
雷雨教授：2020年2月，FDA批准奈拉替尼與卡培他濱聯合用於晚期或轉移性HER2陽性乳腺癌患者，這些患者之前在轉移性治療中接受過2種或更多基於抗HER2的治療方案。接受一線鉑基化療方案進展後的轉移或復發性宮頸癌患者有多種藥物可供選擇，但緩解率未超過24%。因此，針對該人群，需要探索新的治療選擇。HER2體細胞突變發生在約5%的宮頸癌中，常見於宮頸腺癌，通常與預後不良相關。在2022年ESMO大會上，研究人員分享了Ⅱ期SUMMIT試驗中宮頸癌隊列的更新數據，在22名接受奈拉替尼單藥治療的持續性/復發性或轉移患者中，客觀緩解率為18.2%，臨床獲益率為45.5%。其中1 例患者完全緩解，3 例患者部分緩解，6 名患者病情穩定。將宮頸癌按組織學分類時，18名腺癌患者的ORR為22.2%，4名鱗狀細胞癌患者對該藥物治療無反應。在 13 名（59.1%）攜帶具有高度激活的 HER2 S310F/Y 突變的患者中，有 4 名確認緩解。表明單藥奈拉替尼對特定的HER2突變轉移或復發性宮頸癌患者療效顯著，抗HER2靶向治療對於在標準一線治療後疾病進展的宮頸癌患者來說是一種潛在的治療選擇。
繪真：晚期宮頸癌患者檢出PIK3CA突變可考慮什麼藥物治療？
雷雨教授：越來越多的宮頸癌分子檢測數據表明，PI3K信號傳導異常相當常見，超過30-40%的宮頸癌攜帶PIK3CA突變。阿培利司能選擇性抑制PI3K/AKT激酶信號通路中的PIK3，從而抑制信號通路的激活。目前，阿培利司在攜帶PI3K突變的乳腺癌和卵巢癌患者中表現出了重要的抗腫瘤活性。有研究報告了晚期或復發性宮頸癌患者一二線治療失敗後，選擇阿培利司治療的初步療效。在該研究中，6 例攜帶PIK3CA突變的復發或晚期宮頸癌患者，均以推薦的起始劑量每日 300 mg服用阿培利司，研究人員評估的腫瘤客觀反應率為33.3%，疾病控制率為100%。2例患者達到部分緩解，4 例患者達到病情穩定，平均緩解持續時間為12.8個月。6例攜帶PIK3CA突變的復發或晚期宮頸癌患者中，有5例達到 >6 個月的無進展生存期，而以往接受標準治療的患者，中位無進展生存期僅有 3.5-4 個月。此外，該研究的初步數據顯示，阿培利司對攜帶PIK3CA突變的復發或晚期宮頸癌患者的潛在療效優於免疫檢查點抑制劑。
繪真：子宮頸胃型腺癌需要做分子檢測嗎？
雷雨教授：子宮頸胃型腺癌（G-EAC）是非HPV相關型子宮頸腺癌中最常見的類型，也是僅次於普通型子宮頸腺癌的第 2 種常見的子宮頸原發腺癌，在我國占比約為16%，相比於普通型子宮頸腺癌、鱗癌，子宮頸胃型腺癌侵襲性更強，患者確診時多處於中晚期，易侵犯神經和脈管，易遠處轉移，p53突變型表達率高，對放化療敏感度較差，易耐藥，預後差。因此，針對子宮頸胃型腺癌，需要探索更多可能獲益的治療方案。近期紀念斯隆-凱特琳癌症中心的一項研究對27例包括原發和轉移性的子宮頸胃型腺癌進行了NGS大panel檢測，發現TP53、KRAS、CDKN2A/B、STK11、HER2、ARID1A、HER3、SMAD4和PIK3CA的突變率相對較高，與胃腸道惡性腫瘤的基因變異特徵相似。其中KRAS、HER2、PIK3CA等基因變異或可作為潛在治療靶點。該研究中有2例HER2變異的子宮頸胃型腺癌患者接受了抗HER2藥物曲妥珠單抗治療，臨床獲益顯著，與其他HER2陽性癌症（如子宮內膜癌、乳腺癌和胃癌）治療的療效數據一致。對於晚期難治性患者，可考慮跨適應證治療或參加臨床試驗。此外，有研究發現，PD-L1陽性的子宮頸胃型腺癌比PD-L1陰性患者預後更差，因此，專家共識建議可將PD-L1作為子宮頸胃型腺癌不良預後的相關標誌物。另外有數據顯示約10%的子宮頸胃型腺癌患者合併有黑斑息肉綜合徵，可能與STK11基因胚系突變相關，推薦這類患者還要進行胚系基因突變檢測，評估遺傳風險。