腦膜瘤是最常見的顱內腫瘤。通常採用手術切除治療。放療和立體定向放射外科治療通常用於新診斷的非典型（CNS WHO 2 級）和間變性（CNS WHO 3 級）腦膜瘤的輔助治療，尤其是在大體全切除（GTR）不可行的情況下，以及復發患者中。相反，腦膜瘤藥物治療的證據很少。使用PubMed篩選腦膜瘤全身性治療的現有文獻，並使用ClinicalTrials.gov網站檢索正在進行的臨床試驗。經典的細胞毒性藥物、生長抑素類似物和抗激素治療僅顯示出有限的療效。相比之下，酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體，特別是靶向血管生成信號通路的抗體，如舒尼替尼和貝伐珠單抗，在小型Ⅱ期試驗中顯示出有前景的抗腫瘤活性。此外，最近關於腦膜瘤（表觀）遺傳變異的里程碑式研究結果揭示了目前正在研究的潛在治療靶點。這些靶點的抑制劑包括哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑、局部黏著斑激酶(FAK)抑制劑、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、音蝟因子信號通路抑制劑和組蛋白去乙醯化酶抑制劑。此外，評估免疫檢查點抑制劑(如伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿維魯單抗)的臨床試驗目前正在進行，早期結果表明一部分患者出現了具有臨床意義的緩解。腦膜瘤的全身性治療方案缺乏高級別證據。然而，在過去十年中，已發現一些有趣的新治療靶點。抗血管生成藥物、基因組靶向藥物和免疫治療在早期試驗中的積極信號需要在大型前瞻性對照試驗中證實。
背 景
腦膜瘤是成人中最常見的原發性中樞神經系統（CNS）腫瘤。占CNS腫瘤的39%，在美國，其發病率約為每年9.1/10萬人，且以高齡女性為主。在2021年更新的WHO中樞神經腫瘤分類中，根據組織病理學特徵(如有絲分裂象的數量、侵襲性生長方式、特定的形態亞型和間變性特徵)以及基因特徵(如端粒酶逆轉錄酶(TERT)啟動子突變或CDKN2A/2B純合缺失)將腦膜瘤分為CNS WHO 1-3級。CNS WHO 1級腦膜瘤生長緩慢且邊界清楚，而非典型(CNS WHO 2級)或間變性(CNS WHO 3級)腦膜瘤可能表現出快速生長或腦侵襲等惡性特徵。雖然CNS WHO 2級和3級腦膜瘤僅發生在4-28%和1-3%的患者中，但其切除後顯示出較高的復發率，且可能顱外轉移至肺、肝或骨，因此具有高度的臨床需求。
根據現行指南，無占位效應的無症狀腦膜瘤患者可採用個體化監測方案，每年進行磁共振成像（MRI）掃描。然而，對於有占位效應的生長中和/或有症狀的腦膜瘤患者，應採取最大限度的安全切除治療。事實上，切除程度已反覆被證明是一個預後因素，高級別腦膜瘤的復發率較高，生存率較差。因此，對於未大體全切除（GTR）的腦膜瘤以及高級別腫瘤患者，應考慮放療或立體定向放射外科治療。由於缺乏證據，全身性治療的作用尚不清楚，腦膜瘤的藥物治療通常被認為是實驗性的。然而，在沒有其他局部治療方案的情況下，全身性治療方案常被用作挽救性治療。總體而言，細胞毒性藥物顯示出的活性有限，而靶向治療方法，尤其是抗血管生成藥物，在腦膜瘤的挽救治療中顯示出一定的療效。本文旨在總結腦膜瘤全身性治療方案的現有證據，並對目前研究的藥物進行概述和展望。
腦膜瘤的臨床試驗終點及療效評估
腦膜瘤在生長速度、臨床病程和預後方面具有異質性。因此，定義標準化的臨床試驗終點和應答標準仍然具有挑戰性，直到最近才發布關於應答標準和臨床試驗終點的建議。雖然總生存期（OS）通常被視為評估抗癌治療療效的主要基準，但由於隨訪時間較長，該參數的使用變得複雜，特別是在相對良性的腫瘤中，如CNS WHO 1級腦膜瘤。由於缺乏有效的歷史數據，因此僅在具有相應對照組的隨機試驗中，將OS作為臨床試驗終點是合理的。還使用了影像學反應參數，如客觀緩解率(ORR)，然而，腦膜瘤缺乏明確的影像學評估標準。這也使無進展生存期（PFS）和PFS率的使用複雜化，因為試驗和歷史對照組對疾病進展的定義可能不同。由於大多數腦膜瘤的生長速度緩慢，其進展可能很容易被忽視。儘管如此，PFS和PFS率仍是評估治療活性時常用的替代參數，而不考慮疾病進展後治療的潛在影響。此外，腦膜瘤無進展也可能最好地反映神經症狀負荷方面的臨床穩定性。事實上，大多數臨床試驗報告了6個月PFS(PFS-6)，提供了所有級別腦膜瘤的大量歷史對照。
腦膜瘤的全身性治療— 現狀
細胞毒性藥物(如羥基脲、伊立替康、替莫唑胺)或聯合治療方案(如長春新鹼、阿黴素和環磷醯胺[VAC])的療效已被評估，總體療效有限(表1)。儘管DNA嵌合劑曲貝替定在體外試驗和1例既往接受過大量治療的患者中顯示出有前景的活性，但1項前瞻性隨機Ⅱ期試驗(EORTC 1320)未能達到主要終點，在抗腫瘤活性方面與醫師選擇的無差異，但毒性顯著較高。
表1 腦膜瘤全身性治療方案的精選證據
由於許多腦膜瘤顯示生長抑素受體2A過表達，生長抑素類似物如奧曲肽或帕瑞肽以及靶向放射性核苷酸治療也被研究，並取得了不同程度的療效。此外，1項評估奧曲肽聯合哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑依維莫司治療的Ⅱ期試驗顯示，奧曲肽在WHO 1-3級腦膜瘤中具有臨床活性，且生長速率降低。同樣，由於腦膜瘤細胞上的孕激素受體高表達，孕激素拮抗劑米非司酮也被認為是其他激素藥物中的一種，但未顯示具出有臨床意義的活性證明。
酪氨酸激酶抑制劑（TKI），尤其是靶向血管生成通路如血管內皮生長因子(VEGF)信號通路的TKI，已經觀察到更有前景的結果。事實上，在WHO 2級和3級腦膜瘤中已檢測到可溶性VEGF異構體，與WHO 1級腫瘤相比，其顯示出更高的微血管密度。這些結果表明，VEGF靶向藥物可能是治療高級別腦膜瘤的合理藥物。與這一假設一致的是，在36例非典型和間變性腦膜瘤患者中，舒尼替尼Ⅱ期試驗顯示PFS-6為42%，與歷史對照組相比良好。酪氨酸激酶抑制劑Vatalanib(瓦他拉尼) (PTK787)也觀察到類似的結果，其靶點是VEGF信號通路、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)和c-kit。1項小型回顧性病例系列研究納入了15例接受貝伐珠單抗治療的非典型或間變性腦膜瘤患者，發現中位PFS為26周，PFS-6為43.8%。另1項回顧性研究顯示如果添加細胞毒性化療PFS-6甚至為86%，則無明顯改善。1項由貝伐珠單抗和mTOR抑制劑依維莫司聯合治療的小型Ⅱ期試驗也發現了類似的結果。在縱向成像分析中，貝伐珠單抗還與生長抑制和抗水腫活性有關。其他既往研究藥物包括伊馬替尼、厄洛替尼和吉非替尼，均無相關臨床活性。
這些結果主要來自回顧性研究或小型前瞻性研究，可以在EORTC 1320研究的探索性分析中得到證實，其中醫師的選擇被納入對照組。對照治療包括細胞毒性化合物羥基脲、長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星以及貝伐珠單抗和生長抑素類似物。1項非計劃的事後分析證實了貝伐珠單抗（中位PFS：6個月，PFS-6：44.4%）優於羥基脲（中位PFS：2.4個月，PFS-6：8.8%）和實驗性藥物曲貝替定（中位PFS：2.4個月，PFS-6：24.4%）。然而，這些分析無法確定統計學意義，需要進一步的前瞻性試驗來闡明貝伐珠單抗和其他抗血管生成藥物對腦膜瘤的療效。
基因高頻變異和潛在的治療意義
基於高通量標誌性研究數據，不同級別、不同部位腦膜瘤的基因特徵和分子發病機制研究取得了顯著進展。關於這個主題的深入綜述，可參考Preusser等人的綜述。本文總結了關於基因高頻變異的現有知識，並基於臨床前和計劃的早期臨床研究結果討論了其作為新的全身性治療方案靶點的潛力（圖1，表2）。
圖1 腦膜瘤全身性治療的新興靶點和候選藥物。
表2 正在進行的腦膜瘤全身性治療臨床試驗的選擇。
神經纖維蛋白2/Merlin
近半數散發性腦膜瘤攜帶編碼Merlin蛋白的腫瘤抑制基因NF2失活突變。相反，攜帶NF2胚系突變的2型神經纖維瘤病患者終生甚至兒童期發生腦膜瘤的風險顯著較高。從病理角度來看，編碼蛋白Merlin對生長促進磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/ AKT/mTOR通路具有抑制作用，提供了一個潛在的治療靶點，因為該通路可能在存在NF2突變時被組成性激活。雖然依維莫司的療效數據既往已發表，但有研究者對mTOR抑制劑Vistusertib（維妥色替） (AZD2014)也進行了研究。1項Ⅱ期試驗(NCT02831257)在18例WHO 2 - 3級腦膜瘤患者中評估了Vistusertib的療效，早期數據顯示PFS-6為88.9%。Vistusertib治療WHO 2 -3級腦膜瘤的另1項Ⅱ期試驗正在進行中(NCT03071874)。作為另一個潛在的靶點，抑制局部黏著斑激酶(FAK)已在NF2缺失的體外腦膜瘤模型中顯示出抗腫瘤活性。
與此同時，1項仍在招募的多臂Ⅱ期試驗(Alliance A071401, NCT02523014)在進展性腦膜瘤患者中評估FAK抑制劑GSK2256098以及細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑阿貝西利、AKT抑制劑Capivasertib（卡帕塞替尼）和音蝟因子(SHH)抑制劑Vismodegib（維莫德吉）。在復發性或進展性腦膜瘤中，FAK抑制劑的早期結果顯示，在WHO 1級腦膜瘤中，PFS-6為83.3%，中位PFS為12.8個月，而在WHO 2 -3級腦膜瘤中，PFS-6為33.3%，中位PFS為3.7個月。對GSK2256098的耐受性良好。
腫瘤壞死因子受體相關因子7（TRAF7）和Kruppel樣因子4（KLF4）
根據對300例腦膜瘤患者進行的一項具有里程碑意義的基因組研究，TRAF7突變見於約25%的腦膜瘤患者，並且似乎與NF2突變相互排斥。在功能上，TRAF7是一種泛素連接酶，影響多種信號通路，包括NF-κB, MAP激酶通路等，在生理學上具有促凋亡功能。同樣，KLF4突變似乎僅發生於NF2完整的腦膜瘤中，並且經常與TRAF7變異共存。在生理上，其編碼的蛋白KLF4參與幹細胞的更新和分化。腦膜瘤中的TRAF7和KLF4變異都是失活突變，因此不能直接作為靶點。需要進一步的研究來闡明這些突變的致病意義，並確定潛在的可用於藥物的下游靶點。值得注意的是，KLF4突變的腦膜瘤對mTOR抑制劑(如替西羅莫司Temsirolimus)表現出更高的敏感性，這凸顯了PI3K/AKT/mTOR通路作為腦膜瘤潛在治療靶點的作用。
AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶1（AKT1）和磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）
AKT1 E17K突變是一種已知的致癌性變異，在約8-13%的腦膜瘤中被檢出，尤其是在位於顱底的腫瘤中，31%的腫瘤顯示具有該突變。事實上，這種特定突變發生於一小部分乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌和結直腸癌中，而Capivasertib（卡帕塞替尼）等特異性抑制劑正在研究中。在上述對進展性NF2突變腦膜瘤患者開展的多臂Ⅱ期試驗(NCT02523014)中，Capivasertib已被納入AKT突變型腦膜瘤患者的4種實驗性治療方案之一。與NF2和KLF4類似，AKT突變導致PI3K/AKT/mTOR通路的功能性上調。此外，在約7%的非NF2突變的腦膜瘤中也發現了編碼PI3K催化亞基α (PIK3CA)的基因突變。PIK3CA突變也見於其他實體瘤，如乳腺癌，PI3K抑制劑Alpelisib（阿培利司）目前已被批准用於一線治療後進展的激素受體陽性、HER2陰性疾病。1項Ⅰ期試驗(NCT03631953)，使用Alpelisib聯合MEK抑制劑曲美替尼治療進展性難治性腦膜瘤患者，該研究基於未發表的臨床前結果，即曲美替尼可能誘導腦膜瘤細胞系凋亡。與TRAF7/ KLF4突變的腦膜瘤一樣，AKT1突變的腫瘤也常見於顱底。由於這些病變具有相對良好的預後，因此臨床試驗在這些腦膜瘤中的可行性受到臨床相關腫瘤進展發生率相對較低的限制。
平滑捲曲類受體（SMO）
大約5%的腦膜瘤發生SMO突變，但未顯示NF2、AKT1和KLF1變異。 編碼蛋白是激活音蝟信號通路(SHH)的受體，該通路參與多種細胞過程，如分化和增殖。在包括乳腺癌、胰腺癌、結直腸癌、胃癌、肝細胞癌、膽管癌、肺癌和髓母細胞瘤在內的多種實體瘤中都發現了這種變異。此外，SHH通路參與基底細胞癌的發病機制，其特異性抑制劑Vismodegib（維莫德吉）在歐美獲得批准。上述用於治療進展性腦膜瘤的多組試驗(NCT02523014)正在評估Vismodegib。然而，最近發表的1篇文章提示，在腦膜瘤的臨床前模型中，SMO突變可能與SHH通路的激活無關，這可能對Vismodegib在這類腫瘤中的療效提出了挑戰。
細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/B（CDKN2A/B）
根據2021年更新的WHO中樞神經系統腫瘤分類，無論組織學分級如何，具有CDKN2A/B純合缺失的腦膜瘤將列為CNS WHO 3級腫瘤。此前，CDKN2A/B變異主要在間變性腦膜瘤中被報道。攜帶CDKN2A/B純合缺失的腦膜瘤具有高復發率的特點，與WHO分級、DNA甲基化類別、性別、年齡和腫瘤部位無關。此外，CDKN2A的雜合缺失、突變和啟動子甲基化也被發現與復發性腦膜瘤和高Ki-67指數密切相關。生理上，CDKN2A/B編碼的蛋白使細胞周期停滯，故純合子缺失導致細胞周期進程失調和不受控制的增殖。
藥物抑制細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6對具有高有絲分裂活性(獨立於CDKN2A/B狀態)的高級別腦膜瘤可能是一種有前景的治療策略。CDK4/6抑制劑帕博西尼，瑞博西尼和阿貝西利已被批准與內分泌治療聯合用於激素受體陽性的乳腺癌患者。在腦膜瘤的臨床前模型中，放療伴帕博西尼顯示增殖減弱，其體內腫瘤縮小。然而，臨床試驗的數據尚待公布。目前，多臂試驗NCT02523014正在評估阿貝西利治療攜帶CDK通路或NF2變異的復發性腦膜瘤患者療效。此外，1項在復發性腦腫瘤患者中開展的組織無關性Ⅱ期試驗(NCT03220646)正在評估阿貝西利的療效。
腦膜瘤的表現遺傳景觀作為潛在的治療靶點？
DNA甲基化組分析被越來越多地用作診斷中樞神經系統惡性腫瘤的附加工具，因為其定義了生物學同質亞組。在腦膜瘤中，1項基於497個樣本的大型研究揭示了6種不同的甲基化簇(良性1-3，中間A/B和惡性)，其還與性別，腫瘤位置和預後等臨床因素相關。另1篇論文定義了與預後相關的甲基化特徵，在生存期較差的腫瘤患者中，某些CpG位點顯示出較高的甲基化程度。此外，一些腦膜瘤顯示KDM5C、KDM6A、SMARCB1和SMARCE1突變，這些突變編碼組蛋白去甲基化酶(KDM5C、KDM6A)或參與轉錄相關染色質重塑的蛋白(SMARCB1、SMARCE1)。基於這些結果，表觀遺傳修飾可能代表了一種新的治療方法。事實上，基於DNA甲基化分析、RNA測序、全外顯子組測序和拷貝數變異，組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑Vorinostat（伏立諾他）在腫瘤的體外模型中以特定的分子模式顯示出活性。此外，在NF2變異的臨床前腦膜瘤模型中，HDAC抑制劑AR-42顯示出一定的抗腫瘤活性。AR-42治療NF2相關前庭神經鞘瘤和腦膜瘤的Ⅰ期試驗評估的結果好壞參半，仍需要進一步的數據。1項Ⅰ期試驗目前正在高級別腦膜瘤、復發性膠質瘤和腦轉移瘤患者中評估組蛋白去乙醯化酶抑制劑Panobinostat（帕比司他）聯合立體定向放射治療(NCT01324635)。
免疫調節方法
在過去的幾十年里，細胞因子干擾素α (IFN-α)已被評估為腦膜瘤的潛在治療選擇。事實上，病例報告和小型臨床試驗均提示IFN-α具有抗腫瘤活性。IFN-α可能具有抗增殖活性，但也有假設其具有抗血管生成和免疫調節特性。然而，另1項回顧性病例系列研究未能在高級別腦膜瘤中顯示有臨床意義的療效。
免疫檢查點抑制劑(ICI)已徹底改變了實體瘤患者的治療，因為在以往預後不佳的各種組織學轉移性疾病中可以觀察到持久緩解。靶向程序性死亡受體(配體)1 (PD-1/PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4 (CTLA-4)的ICI在黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌等實體惡性腫瘤中被廣泛應用。雖然ICI已在無症狀腦轉移患者中顯示出活性，但臨床試驗未能在初診和復發的原發性中樞神經系統惡性腫瘤(如膠質母細胞瘤)中顯示出總體益處。
PD-L1表達常被用作預測ICI療效的生物標誌物。然而，以往關於腦膜瘤中PD-L1表達的研究存在矛盾。PD-L1表達見於約5% 至>80%的腦膜腫瘤，在高級別腫瘤中表達較高，並且主要在腫瘤微環境中的髓樣細胞上表達。在間變性腦膜瘤中，觀察到FOXP3 +浸潤淋巴細胞密度升高，提示調節性T細胞在高級別腦膜瘤特別的免疫抑制微環境中發揮主要作用。在臨床試驗方面，1項評估帕博利珠單抗治療復發或進展的WHO 2級和3級腦膜瘤的Ⅱ期試驗最近發表了結果，表明該試驗達到了主要終點。PFS-6達到48%，中位PFS為7.6個月，資料庫鎖定時25例患者中10例仍存活。此外，在轉移性或顱外疾病中也觀察到臨床緩解。生物標誌物研究也包括在內，觀察到臨床獲益與PD-L1表達和磁共振成像評估的表觀擴散係數(ADC)的相關性趨勢。需要進一步的前瞻性研究來驗證這些結果，並確定可預測的生物標誌物，以便合理選擇可能受益於ICI的腦膜瘤患者。
ICI治療腦膜腫瘤患者的其他試驗正在進行中。NCI資助的2項Ⅱ期試驗旨在評估納武利尤單抗±伊匹單抗聯合立體定向放射外科或外照射放療治療復發性WHO 2-3級腦膜瘤的療效(NCT03604978, NCT02648997)。另1項研究正在評估納武利尤單抗單藥治療罕見復發性中樞神經系統惡性腫瘤(包括WHO 2-3級腦膜瘤、室管膜瘤、松果體區腫瘤、髓母細胞瘤和脈絡叢腫瘤)的療效(NCT03173950)。類似的試驗正在評估ICI帕博利珠單抗(NCT04659811、NCT03279692、NCT03016091)和阿維魯單抗( NCT03267836)。
此外，髓樣細胞成分越來越被認為是一個新興的治療靶點，因為與腫瘤相關的髓樣細胞通過分泌生長促進因子來刺激腫瘤生長。因此，抑制趨化信號(負責募集髓樣細胞到腫瘤微環境中)可能是一種有趣的治療方案，特別是在腦膜瘤等大量髓樣細胞浸潤的腫瘤中，其阻礙了抗腫瘤免疫反應。其中一個信號是集落刺激因子1 (CSF-1)軸。Yeung等人最近的1項研究表明，在腦膜瘤微環境中，巨噬細胞上的CSF-1受體高表達，並且在小鼠模型中，以該信號通路為靶點的單克隆抗體治療可降低腦膜瘤的生長。
結論與未來展望
對於不適合手術或放療等局部治療的復發性腦膜瘤，治療仍然是一個挑戰。儘管在這些情況下經常考慮全身性治療，但由於對照試驗很少，且關於較高級別腦膜瘤結局的歷史基準數據有限，因此總體上缺乏全身性治療的使用證據。傳統的細胞毒性藥物通常無效。然而，臨床前數據提示抗代謝藥物吉西他濱具有抗腫瘤活性，但臨床試驗仍在進行中。多酪氨酸激酶抑制劑或靶向VEGF軸的抗體等抗血管生成療法在小型Ⅱ期試驗和回顧性病例系列研究中顯示出有前景的結果。然而，迫切需要前瞻性對照試驗來驗證這些積極的發現。此外，通過高通量標誌性研究闡明了膠質瘤的(表觀)遺傳景觀圖譜，揭示了目前正在研究中的進一步潛在治療靶點。最近的基因組研究發現了新的潛在靶點，正在大型研究中進行評估。包括ICI在內的免疫治療方法也在評估中，早期結果提示在一部分患者中具有較好的活性。
參考文獻：Mair MJ, Berghoff AS, Brastianos PK, Preusser M. Emerging systemic treatment options in meningioma. J Neurooncol. 2023 Jan;161(2):245-258. doi: 10.1007/s11060-022-04148-8. Epub 2022 Oct 1. PMID: 36181606; PMCID: PMC9989003.