2023年消化系統神經內分泌癌指南—歐洲神經內分泌腫瘤學會（ENETS）

表1. 關於消化系統神經內分泌癌（NEC）臨床、病理、分子診斷，預後因素和管理的10個主要問題

背 景

流行病學

消化系統NEC較為罕見，自然病程呈侵襲性，通常具有早期廣泛轉移的特徵。消化系統NEC的年發病率為0.5-0.8/10萬。大細胞消化系統NEC的發病率是小細胞消化系統NEC的兩倍（0.36 vs 0.18/10萬）。在1973 -2012年間的162000例NEC患者中，消化系統NEC是最常見的肺外部位NEC（37%）。41%的消化系統NEC原發部位為結直腸，而上消化道和胰腺起源分別占23%和20%。小細胞NEC更常見於食管，膽囊和肛門NEC。消化系統NEC的風險因素尚未得到很好的闡明。症狀取決於原發部位，轉移性疾病通常伴有全身症狀。消化系統NEC幾乎都為非功能性。

消化系統NEC與小細胞肺癌

傳統上認為，肺外NEC類似於小細胞肺癌（SCLC）。然而，兩者存在重大差異，例如，肺外NEC的病理定義包括神經內分泌標誌物的表達，並且與消化系統NEC相比，發病率顯著較高。此外，與消化系統NEC不同，SCLC與吸煙、高腦轉移率、鉑類化療較高緩解率顯著相關。消化系統NEC與SCLC以及頭/頸部和宮頸NEC具有不同的分子特徵。鑒於其差異，將SCLC和肺外NEC數據外推到消化系統NEC時應謹慎。本文重點關注消化系統NEC數據。

預後

局限性消化系統NEC患者可通過手術治癒，然而，復發率較高，與預後不良相關。消化系統NEC與分化良好的消化系統NET完全不同。局限性NET G1-2患者的5年生存率為70%-80%，而局限性NEC的5年生存率為25%-40%。此外，轉移性小腸NET（G1-G2）患者的中位生存期為8-10年，轉移性胰腺NET（G1-G2）患者的中位生存期為3-5年，而接受化療的轉移性消化系統NEC的中位生存期為11-12個月。與其他轉移性疾病一線治療後快速進展較少見（<10%-15%）的癌症相比，消化系統NEC一線治療後高達30%的患者疾病迅速進展，無進展生存期（PFS）僅為4-5個月。這表明了疾病的侵襲性和改進治療的必要性。

對於超出一般適用原則的消化系統NEC患者，專業中心應進行多學科討論（5A級）。

診 斷

Q1消化系統NEC診斷和分期應進行哪些檢查？

消化系統NEC很少為功能性，臨床上顯著的激素相關症狀極少見。臨床表現和症狀主要與腫瘤原發部位和腫瘤負荷有關。約60%的患者血液嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經元特異性烯醇化酶（NSE）升高。最近的回顧性數據提示，這些生物標誌物升高至正常上限兩倍以上是消化系統NEC的預後因素，但需前瞻性試驗證實其臨床效用。沒有證據表明消化系統NEC分泌血清素，不建議檢測5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）。僅當臨床症狀提示某些分泌激素時，才應檢測相關激素。有研究評估了基於mRNA的NETest在NET中的預後和預測價值，但尚未在NEC中開展相關研究。約20%-30%的患者其他生物標誌物水平升高，包括CEA和CA19.9，但其臨床相關性仍有待確定。有幾項回顧性隊列研究評估了新的預測和/或預後生物標誌物。在胰腺NET G3 / NEC研究（n = 42）中，與對照樣本相比，NEC的FAS配體血液水平較低。為了確定局部和轉移性擴散，所有患者需進行胸部和腹部CT檢查。當存在腦轉移臨床跡象時，可進行腦部CT/MRI檢查。消化系統NEC表現為18F-FDG PET/CT高攝取。由於轉移風險較高，建議局限性疾病手術前，以及輔助化療開始前，進行18F-FDG PET/CT檢查，以確定是否發生轉移，因為這會影響治療決策。存在轉移性疾病時，18F-FDG PET/CT通常不是必需的，但可用於評估腫瘤負荷以及對化療的反應。消化系統NEC生長抑素受體顯像可能陽性，尤其是Ki-67指數較低時（<55%）。68Ga-SSA-PET-CT僅在少數考慮肽受體放射性核素治療（PRRT）的情況下進行（見Q7）。

未確定消化系統NEC常規檢測的血液生物標誌物。需進行胸部/腹部CT檢查。局限性疾病應進行18F-FDG PET/CT檢查（2aB級），對於晚期疾病，如果18F-FDG PET/CT檢查結果可能改變治療選擇，可進行該檢查。

Q2消化系統NEC診斷需進行什麼病理檢查？

如何作出NEC診斷

神經內分泌癌（NEC）是低分化神經內分泌腫瘤（NEN），增殖能力高（定義：Ki-67 >20%（WHO G3）），Ki-67通常>50%。NEC分為小細胞NEC（SC-NEC）和大細胞NEC（LC-NEC）。SC-NEC呈瀰漫性、非類器官結構，具有高度非典型性小細胞，胞質稀少，細胞核深染和核仁不明顯。LC-NEC由較大的細胞組成，具有發育良好的胞質和多形性細胞核，一部分病例核仁明顯。兩者都可能通常表現為地圖樣壞死。免疫組化（IHC）對於消化系統NEC診斷是必需的，推薦兩種神經內分泌標誌物——突觸素和CgA。NEC可能缺乏或表達低水平CgA，尤其是SC-NEC。在這種情況下，INSM1，一種轉錄因子，可能有用，INSM1對NEC的靈敏度為85%。其他IHC神經內分泌標誌物，如神經元特異性烯醇化酶（NSE）和CD56，對NEN缺乏特異性，作用有限，一般不推薦用於消化系統NEC。器官特異性標誌物，如TTF1，在NEC中價值低。Ki-67增殖活性IHC檢測提示腫瘤快速生長。

NGS揭示消化系統NEC分子特徵

最近，有研究分析了消化系統NEC的分子特徵。與SCLC相比，在消化系統NEC中，TP53和RB1突變率較低，而其他基因突變率較高。在消化系統NEC中，高頻突變基因包括TP53（64%），APC（28%），KRAS（22%），BRAF（20%）和RB1（14%）。然而，通過所有基因變異（突變和拷貝數變異）和蛋白表達評估的Rb缺陷較為常見，可見於高達50%的消化系統NEC。大多數研究將相對較少的患者根據不同的消化系統部位進行分類，變異似乎因原發腫瘤而異。食管NEC似乎與SCLC具有相似的分子特徵。在原發部位為結腸的患者中，BRAF、APC和KRAS突變最常見（分別為49%、40%和31%）。微衛星不穩定（MSI）可見於5%的消化系統NEC，與（通常為右側）結腸存在BRAF V600E突變相關。MSI或BRAF V600E突變的存在可能影響轉移性疾病的治療。未來，基於循環腫瘤DNA（ctDNA）的液體活檢可能是消化系統NEC患者分子檢測的替代方案。

如何區分NEC和NET G3

NET G3增殖率高，Ki-67>20%，但分化良好，在形態和分子特徵上與NET G1-2相似。NET G3和NEC（尤其是LC-NEC）在形態學上鑑別診斷可能較為困難，即便使用新的額外的分析腫瘤基質的組織學標準。不單獨使用Ki-67，儘管最近的一項研究顯示，55%的閾值可最好地將NEC與NET G3區分開來。當形態學不明確時，免疫組化（IHC）可使用一組抗體：ATRX / DAXX（表達缺失傾向於胰腺NET），Menin（表達缺失傾向於胰腺/肺NET），生長抑素受體-2（高表達傾向於NET），TTF1（原發部位消化系統，高表達傾向於NEC），Rb（表達缺失傾向於NEC）和p53（強和瀰漫性表達或表達完全缺失傾向於NEC）。其中一些標誌物可以通過NGS檢測，特別是在IHC結果不明確的情況下，但目前缺乏大型IHC-NGS相關性數據。錯配修復缺陷（dMMR）表型高度提示NEC，但發生率僅為5%–10%。

如何區分NEC和表達NE標誌物的腺癌

常規消化系統腺癌可表達神經內分泌標誌物，優先突觸素和CD56，較小程度CgA。結腸腺癌中報告了這一情況，特別是dMMR BRAF突變腺癌，並可能與預後較差有關。最近一項關於1002例結直腸腺癌的研究報告，突觸素染色腫瘤細胞占比對常規形態學腺癌的預後沒有影響，而MiNEN（腺癌+ NEC）（見Q10）的預後較差。這提示突觸素IHC不應用於典型腺癌，應僅限於HE形態學顯示神經內分泌分化或具有（可能提示混合性腫瘤的）神經內分泌成分的癌。區分LC-NEC與具有神經內分泌特徵的腺癌可能較為困難，特別是當其分化不良，突觸素或嗜鉻粒蛋白非瀰漫強陽性時。在這些情況下，腫瘤最好歸類為具有神經內分泌特徵的腺癌。

NEC 的組織病理學診斷依賴於低分化形態學，Ki-67 > 20% 以及突觸素 ± CgA免疫組化染色陽性（1A級）。對於局灶性/陰性CgA表達的情況，可進行INSM1檢測。形態學不明確，懷疑NET G3時，可使用p53、Rb1抗體，懷疑胰腺起源，可使用ATRX，DAXX和Menin。如果MSI和BRAF狀態可影響治療選擇，應考慮進行相關檢測（2bB 級）。

預後和預後因素

Q3消化系統NEC的預後如何？預後因素有哪些？

預後

消化系統NEC患者的預後普遍較差，儘管近年來診治取得了進展。局限性疾病（I-III期）患者在綜合治療後有可能實現長期無復發生存。根據來自SEER的消化系統NEC數據，局部（I-II期）、局限性（III期）和遠處轉移患者的中位生存期分別為33.9 m、16.3 m和5.2 m；5年生存率分別為42%、25.6%和4.7%，但因腫瘤原發部位和形態而異。未進行姑息性化療的轉移性患者的中位生存期為1個月，接受化療的患者為11-12個月。如果可能，應在1-2周內考慮姑息性化療，因為體能狀態可能會迅速惡化，導致無法治療。在接受姑息性化療的北歐NEC隊列中，2年生存率為14%，3年生存率為9.5%。

預後因素

大多數數據表明，手術可改善局限性NEC的生存，但與分期和腫瘤原發部位相關，結腸NEC術後生存最佳（見Q4）。在局限性和轉移性NEC中，與小細胞NEC相比，大細胞NEC的生存率似乎略高。轉移性疾病的存在和轉移部位的數量與預後不良相關。體能狀態（PS） 是最重要的預後指標之一，轉移性疾病和PS >1的患者生存期顯著較短：PS 0：18 m，PS 1：12 m，PS 2：5 m。CgA和NSE升高，以及乳酸脫氫酶 （LDH）、血小板計數、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和鹼性磷酸酶（ALP）等常見血液指標升高，可能提示轉移性NEC預後較差。與其他原發部位相比，轉移性食管或大腸NEC患者的預後較差。在大多數研究中，增殖率較高的患者（Ki-67>55%）生存期較短。總生存期相關GI-NEC評分包括五個變量：存在肝轉移、ALP、LDH、PS和Ki-67，確定兩個不同的患者隊列。18F-FDG-PET高攝取疾病與NEC患者預後較差相關。最新數據顯示，基因檢測具有潛在益處， 或可指導治療決策。與結直腸腺癌相比，在結直腸NEC中，BRAF V600E突變似乎並非預後因素，在消化系統NEC中，很少發現預後分子標誌物。Rb1狀態似乎不提供任何預後信息。

制定NEC治療方案時，應考慮預後因素。局部疾病需要考慮的最重要的預後因素包括區域淋巴結轉移的存在（III 期）和腫瘤原發部位。轉移性疾病需考慮的最重要的預後因素是體能狀態評分>1（3aB級）。

治 療

Q4局限性（I-III期）消化系統NEC如何選擇手術、放化療和新輔助化療？

手術

手術是消化系統NEC的主要潛在治癒選擇，但初始局限性疾病（I-III期）患者的術後5年生存率僅為25%-40%。因此，許多臨床診斷為局限性疾病的患者預後不良，疾病進展迅速，轉移播散傾向高。在考慮手術之前，應通過18F-FDG PET/CT進行最佳分期。回顧性研究數據支持切除術獲益，顯示手術可以治癒明顯局限性疾病的消化系統NEC患者。1640例局限性消化系統NEC數據顯示，II期疾病的5年生存率為42%，III期疾病的5年生存率為25.6%，根據腫瘤原發部位不同，存在一些差異。在112例接受R0切除術的I-III期消化系統NEC患者中，5年無病生存率為33.8%，5年生存率為42%。在最近的一項多中心研究中， 60例I-III期消化系統G3 NEN患者（72% NEC）接受了根治性手術，NEC亞組的2年生存率（OS）為58.5%。在2245例非轉移性GEP NEN G3患者中，與不手術相比，切除術（1549例患者）與長期生存更優相關（5年OS：39% vs 10%）。一個明顯的偏倚是體能狀態不佳的患者， 嚴重的合併症或健康狀況惡化通常不進行手術。在一項納入了2314例I-III期消化系統NEC患者的研究中，術後5年生存率為29.2%，根據腫瘤原發部位和形態不同，存在顯著差異。結腸NEC的5年生存率最高（39.7%），膽囊/膽道NEC最低（20.9%）。與非小細胞組織學相比，小細胞形態與生存期較短相關（17.7 vs 22.3 m）。多變量模型顯示，在接受放化療的患者中，手術是唯一顯著影響I-II期患者生存的預後因素（HR 0.63），並且在III期患者中顯示出強烈趨勢（HR 0.77）。233例未進行手術的非轉移性消化NEC患者與233例進行手術的非轉移性消化性NEC患者的傾向評分匹配顯示，根治性手術與生存改善顯著相關（p < 0.001）。

局限性消化系統NEC考慮手術時，需考慮腫瘤原發部位，因為生存狀況因原發部位而異。對於局限性食管NEC，初始手術似乎不如初始放化療，特別是對於III期患者。在630例胰腺NEC患者隊列中，在傾向評分匹配後，手術與生存改善顯著且獨立相關（36 vs 8個月）。在大型結直腸NEC隊列中，多變量分析顯示，手術是OS較優因素。在另一項研究中，502例I-III期NEC術後3年生存率為40%，而未手術患者為18%。局限性非小細胞結直腸NEC患者（21 vs 6 m）相比小細胞（18 vs 14 m），術後生存獲益更大，質疑局限性小細胞肛門直腸NEC的手術獲益。

放化療

關於局限性消化系統NEC放化療治療的數據非常少。在考慮為腺癌的患者中，許多患者可能接受了放化療作為初始治療。兩個主要問題是：與單獨手術相比，術前放化療是否帶來額外獲益？根治性放化療能否代替手術？在接受切除術的消化系統NEC中，術後切緣陽性患者的比例相對較高（27%）（n=519），新輔助治療可能實現降期，提高完全切除率，降低局部和全身復發風險。

根據美國國家癌症資料庫，在消化系統NEC中，放療經常用於食管（74%）、直腸（61%）和肛門（83%）NEC，主要用於較年輕患者和較高分期疾病。在127例局限性小細胞食管癌患者中，放化療後3年生存率優於手術和化療（50% vs 24%）。III期疾病放化療效果尤其好。所有接受根治性放化療的患者均達到完全緩解，43%出現其他部位復發，但未遠處復發的患者生存期顯著延長。局限性晚期食管NEC患者放化療（n = 22）後，臨床完全緩解率為77%，5年OS為45%。一項研究顯示，食管NEC切除術後放療和/或化療（63/67局限性）與預後顯著較好相關，但另一項研究顯示，I-IIA期並非如此。放化療對局限性直腸NEC的益處尚不清楚， 這些患者的主要問題是遠處復發，而不是孤立的局限性復發。在最近的一項美國研究中，多達60%的直腸NEC接受了放化療和手術。在接受放化療的患者中，手術仍然是唯一顯著改善生存的預後因素。而放化療可能為肛門直腸NEC帶來長期局部控制。基於SEER的71例小細胞直腸癌分析發現，放療與生存改善有關，然而，只有14/28例未接受放療的患者接受了手術。應對局限性晚期直腸NEC進行多學科討論，特別是對於計劃進行大手術的患者。對肛門NEC進行初始放化療似乎是合理選擇。

新輔助化療

新輔助化療（術前化療）有幾個優點。提供治療早期潛在微小轉移性疾病的機會，或可延長生存期。可使原發腫瘤縮小，從而提高可切除性。此外，可以更好地選擇可以從延遲原發腫瘤手術中獲益的患者，從而使在新輔助化療期間發生轉移性疾病的患者避免手術和手術併發症。這些優點與消化系統NEC尤其相關，消化系統NEC術後遠處復發率較高。此外，消化系統NEC術後切緣陽性比例相對較高（27%）（n = 519）引出了一個問題，即新輔助治療後降期是否可以降低全身復發的風險。然而，大多數局限性NEC患者最初基於活檢被誤診為腺癌，當作腺癌治療。許多消化系統NEC研究不區分化療使作為輔助、新輔助或圍手術期治療，且單純新輔助治療研究較少。在一項局部晚期胃NEC/MiNEN研究中（n = 69），新輔助化療（各種方案）與生存改善有關。在152例小細胞食管癌患者中，接受新輔助化療的III期患者的OS和PFS更優。術前（n = 54）、術後（n = 224）和圍手術期化療（n = 9）均與消化系統NEC生存率提高有關。如果全身復發風險高於平均水平，或者潛在原發腫瘤切除術之前需要觀察一段時間，從而使化療期間進展的患者避免手術，新輔助化療似乎是一個合理的選擇。

對於局限性可切除消化系統NEC，可考慮手術切除，特別是如果能進行R0切除術。在考慮手術之前應進行18F-FDG PET/CT。在需要大手術的情況下，可以考慮個體化治療決策。對於局限性食管和肛門NEC，建議進行初始放化療。放化療對可切除直腸NEC的益處尚不明確。在考慮延遲原發腫瘤切除術之前進行新輔助化療是一種治療選擇（4B 級）。

Q5局限性（I-III期）消化系統NEC是否應給予輔助化療？

大多數接受切除術的II-III期消化系統NEC患者會復發，大多數是遠處復發，提示輔助化療可能有效。關於輔助治療的回顧性研究至少有兩個主要偏倚領域：具有較差預後因素的患者可能更常接受輔助化療，但總體狀況不佳和有合併症的患者接受輔助化療的比例可能較低。在一項包含1861例消化系統NEC患者的大型隊列研究中，519 例患者接受了根治性切除術，術後化療（n = 224）與生存率提高相關（HR 0.58）。一項納入了73例局限性消化系統NEC的回顧性研究也表明，化療對生存有積極的影響。在2245例局限性消化系統NEC患者中，1549例接受了根治性切除術。未調整的分析顯示，在切除患者中使用化療與生存期較短相關，但該研究沒有區分化療是作為輔助治療還是復發時姑息性治療。傾向評分匹配後，I-III期胃NEC手術後接受輔助化療的患者（138/276例患者）未見生存獲益。在213/759例胃、胰腺或小腸NEC（小腸NEC數量顯著較高）中，術後化療與生存改善無關。食管NEC切除術後化療和/或放療（63/67局限性）與預後顯著改善相關。術後輔助化療未提高I-IIA期小細胞食管癌的生存率。在806例可切除結直腸NEC患者中，49%接受了輔助化療，中位生存期和5年生存率顯著改善。按手術邊緣和病理T和N分期分層的亞組結果一致。另外兩項研究還發現，結直腸和直腸NEC手術後接受輔助化療的患者具有生存獲益。與左側疾病患者相比，右側結直腸NEC患者從輔助治療中獲益較少。這些研究未將II期和III期分開，但在II期疾病患者中也觀察到高復發率，提示輔助治療也可為II期患者帶來獲益。輔助化療可考慮用於III期患者，對於II期患者可單獨討論。輔助化療的益處可能取決於腫瘤原發部位。

推薦的輔助化療方案是4-6個周期的順鉑或卡鉑和依託泊苷治療（基於該方案在轉移性患者中的使用），以及順鉑/依託泊苷聯合放療用於局限期 SCLC。然而，大多數消化系統NEC研究未明確輔助化療方案，儘管鉑類/依託泊苷可能用於大多數患者。在一項中國研究中，根據ENETS指南給予鉑類/依託泊苷輔助化療。在法國的一項研究中，86%的患者接受鉑類/依託泊苷治療。轉移性患者接受該方案治療，疾病快速進展率很高（Q6），可能導致質疑鉑類/依託泊苷是否為最佳輔助治療方案，至少對於結直腸NEC。因此，一些中心傾向於基於腫瘤原發部位的腺癌方案（5-FU為主），沒有其他可及數據支持該方案。一項比較FOLFIRINOX與鉑類/依託泊苷治療轉移性消化系統NEC的II期研究正在進行中，可以提供緩解率數據，指導未來輔助化療的選擇。

局限性消化系統NEC根治性手術後，可考慮進行4-6個周期的鉑類/依託泊苷輔助化療（4B級）。

Q6轉移性消化系統NEC一線治療選擇什麼方案？

鑒於PS經常快速下降，快速考慮一線姑息性化療很重要。基於小細胞肺癌治療，轉移性消化系統NEC的治療以順鉑或卡鉑聯合依託泊苷為主。回顧性研究顯示緩解率（RR）為30%–50%，PFS 4–6 m，OS 11–12 m（表2）。據報道，高達30%的消化系統NEC、60%的結直腸NEC經該方案治療，疾病快速進展，未實現獲益（表2），而在其他類型腫瘤中，快速進展率通常為5%-15%。原發部位為結直腸的患者似乎OS最短，只有7.6-8m。NORDIC NEC研究發現，在消化系統NEC中，卡鉑/依託泊苷和順鉑/依託泊苷治療患者的RR，PFS和OS相似。因此，順鉑應替換為耐受性更好的卡鉑。口服和靜脈注射依託泊苷在肺外NEC（61/113例消化系統）中的毒性率相當，儘管口服依託泊苷有縮短OS的趨勢。在北歐NEC（n = 236）中，對24 h依託泊苷輸注（PFS 3.8 m，OS 14.5 m）、2 h依託泊苷輸注（PFS 5.6 m， OS 11.0 m）和口服依託泊苷（PFS 5.4 m，OS 11.3 m）患者進行比較，發現其PFS和OS沒有顯著差異。關於口服依託泊苷的最終建議需要更多的數據。大多數研究給予4-6個周期的鉑類/依託泊苷，周期數取決於患者的總體狀況和耐受情況。

表2. 晚期消化系統NEC一線化療相關前瞻性和回顧性研究

鑒於鉑類/依託泊苷益處有限，已經嘗試改善一線治療。最近的兩項亞洲隨機試驗比較了順鉑/依託泊苷與伊立替康/順鉑在轉移性消化系統NEC（主要是上消化系統）中的療效，發現RR（40%-50%）、PFS或OS（10–12 m）沒有差異。亞組分析發現，接受順鉑/依託泊苷治療的胰腺NEC患者OS較優，然而，樣本量較小。兩項研究顯示，這兩種方案的嚴重不良事件發生率相似，但毒性特徵不同，伊立替康/順鉑的骨髓毒性發生率較低，腹瀉發生率較高。FOLFOX或 FOLFIRINOX在消化系統NEC中的數據很少，僅限於少數病例系列，一項比較FOLFIRINOX與鉑類/依託泊苷療效的II期試驗（NTC04325425）正在進行中。一項比較替莫唑胺/卡培他濱（CAPTEM）與鉑類/依託泊苷作為一線治療用於非小細胞消化系統NEC和NET G3的研究由於獲益不佳而較早結束。在62例可評估患者中，CAPTEM組的RR、PFS和OS為9%、2.4 m和12.6 m，而鉑類/依託泊苷組為10%、5.4 m和13.6 m。由於NET G3和NEC患者均有，研究解釋受限。這些數據不足以推薦將CAPTEM作為當前標準治療方案的替代方案。可基於患者特徵、腫瘤原發部位以及Ki-67，選擇其他個體化一線治療方案。Ki-67較低（<55%）的患者可能適合毒性較小的治療，因為這類患者鉑類/依託泊苷帶來的RR較低。一項II期試驗顯示，依維莫司/替莫唑胺一線聯合治療對消化系統NEC幾乎沒有益處。目前的數據不足以支持在NEC中使用靶向藥物作為一線治療。沒有數據支持在NEC中使用生長抑素類似物，因此不應將其用於NEC。有關一線治療使用免疫療法的療效參見Q8。

關於鉑類/依託泊苷治療療效預測因素的數據很少。與PS 0相比，PS 2患者快速疾病進展率更高（61% vs. 26%）。與小細胞NEC相比，非小細胞NEC（73%消化系統）的RR（32% vs. 55%）和疾病控制率較低，當Ki-67>55%時，PFS較短。關於Rb1失活是否可作為鉑類/依託泊苷治療獲益標誌物，存在爭議。胰腺NEC細針抽吸細胞學樣本檢出Rb1缺失和/或KRAS突變與RR較高相關，沒有PFS數據，野生型OS更優。其他數據相互矛盾，經常顯示對RR有一定影響，但對PFS沒有影響。在一項多中心試驗中，轉移性肺外NEC患者（消化系統38%）接受鉑類/依託泊苷治療，Rb狀態對RR、PFS或OS沒有顯著影響。

推薦卡鉑/依託泊苷作為轉移性消化系統NEC的一線治療。伊立替康/順鉑可考慮作為替代選擇。可基於患者特徵、腫瘤原發部位以及 Ki-67考慮其他方案（2bB級）。生長抑素類似物不應用於NEC抗增殖治療（4B級）。

Q7轉移性消化系統NEC二線和三線治療選擇什麼方案？

目前尚不明確消化系統NEC的最佳二線治療方案。在缺乏前瞻性和隨機試驗數據的情況下，氟嘧啶聯合伊立替康（FOLFIRI）、奧沙利鉑（FOLFOX/CAPOX）或替莫唑胺（CAPTEM）是最常見的臨床實踐選擇。支持使用這些方案的證據相當少，主要來自回顧性研究。緩解率為10%-30%，PFS 2-4個月（範圍：1.2-6.0），OS 5-7個月（範圍：3.2-22）。數據表明，基於替莫唑胺的化療對Ki-67值在21%-55%之間的患者可能最有效，然而，這些研究未進行病理學回顧，可能包括NET G3患者。三藥聯合治療方案FOLFIRINO（奧沙利鉑/伊立替康/氟尿嘧啶）的數據有限。最近，前瞻性研究報告了基於伊立替康的二線治療的結果。一項比較單獨FOLFIRI與FOLFIRI + 貝伐珠單抗（n = 133）的II期研究顯示，兩組患者的RR（18%–26%）、PFS（3.5–3.7 m）和OS（7–8.9 m）沒有差異。一項隨機試驗納入了鉑類化療難治的肺外NEC（69%消化系統）接受多西他賽（n = 29）或脂質體-伊立替康 + 5-氟尿嘧啶（5FU）/亞葉酸鈣（n = 29）治療。脂質體-伊立替康/5FU組的RR為10.3%，PFS為3 m，6 m PFS率為31%，OS為9 m，但尚不清楚脂質體-伊立替康是否優於常規伊立替康。研究不支持在消化系統NEC中使用多西他賽或拓撲替康。治療中斷後，鉑類/依託泊苷再治療可能是一種選擇，因為停止一線治療後進展的患者可能仍對鉑類敏感。在北歐NEC研究中，使用相同的鉑類方案進行再治療的緩解率為15%，另有27%的患者疾病穩定。Rb1狀態不影響二線治療的PFS和OS（n = 121，36%消化系統）。BRAF V600E突變在結直腸NEC中較為常見，BRAF抑制劑聯合治療可能是BRAF V600E突變消化系統NEC患者的二線治療選擇（見Q9）。5%的轉移性消化系統NEC患者表現為MSI，MSI是免疫檢查點抑制劑獲益的泛癌種標誌物（見Q8）。

對於轉移性疾病，通常不推薦手術，因為預後差，疾病進展快，生存期短。但對於少數局限性疾病、未快速進展、可能實現R0切除的患者，可考慮手術。在包含840例患者的北歐GEP-NEN G3資料庫中，32例患者（24 NEC）接受了肝轉移瘤切除術或射頻消融術。5年生存率為43%，Ki-67 <55%和輔助化療是獨立顯著預後因素。沒有肝栓塞/SIRT用於NEC的數據。

消化系統NEC患者很少表達生長抑素受體，並且通常表達較弱，因此很少有患者可以考慮肽受體放射性核素治療（PRRT）。一項關於PRRT在消化系統高級別NEN（n = 149）中的應用（主要作為二線或以上治療）的回顧性研究顯示，RR為40%。對原始病理報告缺乏分化狀態的患者進行病理局限性重新分類。在NEC亞組（41%）中，Ki-67 <55%的患者（30%的患者）PFS（11 vs 4 m）和OS（22 vs 9 m）顯著優於Ki-67 >55%的患者（11%的患者）。如果存在空間不一致（18F-FDG陽性/ SRI陰性）病變，則不適宜PRRT。

對於一線鉑類化療失敗的轉移性消化系統NEC患者，尚無明確的標準治療方案。在這種情況下，最常用和推薦的藥物是氟嘧啶聯合伊立替康、奧沙利鉑或替莫唑胺，以伊立替康為基礎的方案證據最佳（2bB級）。通常不推薦對轉移性疾病進行手術或PRRT（5D級）。

Q8免疫療法（免疫檢查點抑制劑）是否可用於治療消化系統NEC？

儘管免疫檢查點抑制劑（ICI）用於治療傳統上相似的惡性腫瘤（如SCLC和Merkel細胞癌）取得了成功，但ICI在轉移性消化系統NEC中的表現通常令人失望。在先前的一項研究中，在NEC中使用ICI是基於PD-L1表達在14%至50%之間，疑似腫瘤突變負荷（TMB）高以及廣泛的多種免疫細胞，如T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞浸潤NEN。

MSI與TMB

MSI可見於5%的轉移性消化系統NEC。MSI是ICI獲益的泛癌種標誌物。FDA已批准帕博利珠單抗用於治療經治的MSI腫瘤，無論腫瘤類型和部位如何，而歐洲藥品管理局（EMA）僅批准帕博利珠單抗用於治療五種MSI腫瘤類型，包括難治性性子宮內膜癌、胃癌、小腸癌、膽道癌和結直腸癌（未指定組織學）。帕博利珠單抗還獲批用於一線治療，納武利尤單抗+伊匹木單抗已獲准用於MSI轉移性結直腸癌（未指定腺癌）的二線治療。雖然註冊研究未納入NEC，但我們建議消化系統NEC應進行MSI/dMMR檢測，基於檢測結果決定ICI的使用。

高TMB（通常>10個突變/百萬鹼基對）對ICI有較好的反應，儘管最近的數據表明療效可能因腫瘤原發部位而異。帕博利珠單抗已獲得FDA批准用於高TMB（>10）不可切除/轉移性實體瘤。消化系統NEC的TMB通常（令人驚訝）較低，研究顯示，中位TMB約為5。少部分患者TMB >10，在最近的一項研究中，9/10例TMB >10的患者MSI。轉移性NEN ICI研究發現，TMB高或PD-L1表達≥10%的患者RR較高。如果檢出免疫治療預測標誌物，可能支持使用ICI作為二線治療。未檢出這些標誌物並不排除ICI獲益可能性，因為在GEP NEC中開展的最大的ICI研究報告，PD1/CTLA4雙重阻斷療法帶來的RR和6 m PFS率略高（12%和15%）。

使用ICI治療NEC的兩種策略：在一線治療中加入ICI，或在後線治療中單純使用ICI（單藥/雙藥）

單臂II期NICE-NEC試驗納入了38例GEP NEN G3患者（82%）或原發灶不明患者，接受一線納武利尤單抗聯合卡鉑/依託泊苷治療，隨後維持納武利尤單抗治療。緩解率為54%，疾病控制率為84%，PFS 為5.7個月，39%的患者6個月後未進展。原發部位為結直腸的患者獲益較少。本研究具有局限性，因為納入了NET G3患者（29%），而NET G3的PFS / OS優於NEC。目前尚不清楚在標準一線化療中加入免疫療法是否可改善消化系統NEC患者的生存狀況。隨機II/III期研究（NCT05058651）的數據將回答這個問題。

解讀ICI治療鉑難治性消化系統NEC（2/3線治療）的研究通常具有挑戰性，因為納入多個原發部位（包括肺），經常缺乏有關MSI和TMB狀態的信息，以及缺乏有關GEP NEN G3類型（高分化NET G3或低分化NEC）的詳細信息。大多數數據NEC/NET G3均包括。

ICI單藥治療研究表明，緩解率非常低，而PD-(L)1加CTLA-4抑制劑聯合靶向治療試驗更有希望，一些患者實現長期疾病控制。一項回顧性研究納入了34例接受納武利尤單抗和伊匹木單抗治療的G3 NEN（79% NEC，21 GEP）患者，客觀緩解率為15%，PFS為1 m。一項納武利尤單抗+伊匹木單抗治療19例G3 NEN患者（9例GEP）（中位Ki-67 80%）的前瞻性研究報告，RR為26%，PFS僅2個月，但有一些長期緩解者，1/3的患者在6個月時仍未進展。前瞻性DUNE研究納入了NEN G3接受度伐利尤單抗加tremelimumab治療，初步結果顯示，GEP NEN G3患者的客觀緩解率為9%，9個月生存率為 36%。在II期NIPINEC試驗中，185例鉑類難治性患者（93例GEP NEC / 92例肺NEC）隨機分配接受納武利尤單抗單藥或納武利尤單抗+伊匹木單抗治療。主要終點是8周時的RR。納武利尤單抗組vs納武利尤單抗+伊匹木單抗組的RR為7.2% vs 14.9%，PFS為1.8 vs 1.9 m，OS為7.2 m vs 5.8 m。絕大多數NEC患者未從ICI治療中獲益。少數對ICI治療有反應的患者，中位緩解持續時間為5-21個月，儘管這些試驗的隨訪仍然有限。

ICI可考慮用於一線化療後進展的MSI和/或高TMB轉移性消化系統NEC。由於治療選擇有限，一些患者經免疫治療可能實現持久緩解，因此，ICI雙藥治療可能是後線治療的一種選擇。然而，絕大多數消化系統NEC患者不能從ICI治療中獲益，現有的臨床數據不足以支持在常規實踐中使用ICI（2bC級）。

Q9基於分子/基因特徵的治療可作為消化系統NEC的治療選擇嗎？

最近，有研究描述了消化系統NEC的分子特徵（見Q2）。關於潛在的治療選擇，數據仍然有限，特別是關於基於分子特徵選擇療法的數據。不過，在轉移性消化系統NEC中，已識別了高比例的潛在可靶向治療突變。目前，MSI或高TMB似乎是唯一預測ICI獲益可能的生物標誌物（見Q8）。BRAF V600E突變可見於28%-47%的結直腸NEC/MINEN。這意味著結直腸NEC是最常見的BRAF相關實體瘤之一，僅次於黑色素瘤和乳頭狀甲狀腺癌。在最近的一項研究中，右側結腸NEC是唯一具有大量BRAF V600E突變的腫瘤原發部位（占57%）。病例報道顯示，BRAF突變結直腸NEC獲益於BRAF抑制劑聯合治療。BRAF和EGFR抑制劑（encorafenib + 西妥昔單抗）聯合治療已獲得EMA / FDA批准用於轉移性結直腸癌的二線治療。雖然註冊研究僅包括腺癌患者，但批准不限於此。2022年，FDA加速批准BRAF/MEK抑制劑聯合療法——達拉非尼 + 曲美替尼用於BRAF V600E突變的泛癌種晚期實體瘤患者。其他可靶向治療突變在消化系統NEC中較少見（KRAS G12C 3%，RET突變3%，HRAS突變0.5%，NTRK融合0.3%）。

在BRAF V600E突變消化系統NEC患者中，BRAF抑制劑聯合療法可作為一種選擇。由於NEC中存在可靶向治療突變，建議早期進行分子檢測。

Q10如何診斷和治療高級別消化系統MiNEN？

如何診斷MiNEN，將其與NEC區分開來

所有消化系統部位的包含神經內分泌和非神經內分泌成分的上皮性腫瘤被稱為「混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤」（MiNEN）。在HE染色切片上，兩種成分明顯分開，任意閾值各為30%。因此，活檢樣本不能正式診斷MiNEN，僅對兩種成分進行描述是可行的。此外，轉移瘤活檢樣本經常會漏診，最近80例消化系統MiNEN患者研究顯示，71%的患者轉移灶中僅存在NEN成分。MiNEN好發於結腸或胃，在這些患者中腺癌成分通常與LC-NEC共存。在闌尾中較少見， 因為先前的「杯狀細胞類癌」現在被歸類為外分泌腫瘤中的杯狀細胞腺癌。結腸MiNEN（腺癌 + NEC）的預後比腺癌亞型差，與NEC成分的Ki-67指數有關。分子研究報告了消化系統NEC和 MiNEN的相似特徵。結直腸MiNEN和LC-NEC與腺癌具有共同的分子變異，例如APC、KRAS、TP53基因突變以及MSI，提示可能存在共同的克隆起源。

MiNEN治療

MiNEN很複雜，治療存在爭議。對於初始局限性消化系統MiNEN，手術是唯一潛在治癒選擇。據報道，術後5年生存率為20%-50%。7項消化系統NEC/MiNEN相關回顧性研究顯示，手術為預後較好因素，PFS為8-32個月，OS為21-92個月。最近的一項研究發現，高級別NEN和MiNEN的術後OS或DFS沒有差異。這提示，MiNEN患者如NEC，如果R0切除術可以實現，可能獲益於手術。在一項大型回顧性研究中，與胃腺癌相比，胃MiNEN或胃NEC術後預後更差。由於可及數據較少，對於局限性MiNEN是否使用放療和新輔助化療，可以進行多學科討論。在MiNEN中，根治性手術後輔助化療的益處尚未得到證實，但消化系統NEC和腺癌的高復發率和輔助治療數據支持至少在淋巴結受累的患者中考慮輔助化療。根治性手術後使用哪種輔助化療方案，即NEC或腺癌方案，可能取決於主要成分，不僅要考慮更普遍的組織學成分，還要考慮更具侵襲性的組織學成分。一種選擇是將輔助治療方案基於區域淋巴結中存在的腫瘤成分。在一項納入了80例消化系統MiNEN患者的研究中，69%的患者只有一種成分轉移到淋巴結，通常是更具侵襲性的NEC成分（42/55）。淋巴結轉移情況似乎與原發腫瘤兩種成分的比例有關。轉移性NEC經鉑類/依託泊苷治療，快速進展率高，可能質疑該方案是否至少為結直腸MiNEN的最佳輔助方案。在一項歐洲研究中，在腺癌樣患者中，輔助/新輔助化療和放化療在腺癌樣患者中的使用多於NEC樣患者。在傾向評分匹配後，I-III期胃MiNEN手術後接受輔助化療的患者（134/268例患者）未實現生存獲益。

轉移性疾病的臨床管理存在爭議，因為只有回顧性系列研究，且樣本量有限。目前尚不清楚MiNEN是否應作為NEC或腺癌治療。目前，該領域似乎有兩種主要觀點：治療應基於主要組織學成分，或者治療應針對腫瘤內更具侵襲性的成分，無論比例如何，因為即使是微小的NEC成分也會影響預後。由於大多數MiNEN患者OS極差，中位OS與NEC非常相似，神經內分泌成分被許多人判斷為最相關的成分，因此有研究認為MiNEN治療應以鉑類-依託泊苷為主。此外，這與大多數遠處轉移灶由NEC或混合成分組成的發現一致，無論原發灶兩種成分的比例如何。在34例消化系統MiNEN患者中，71%轉移灶中只有NEN成分（68% NEC，3% NET G2），26%同時具有兩種成分，1例患者（3%）只有腺癌成分。目前，轉移性消化系統MiNEN的全身治療選擇似乎差異很大，是否選擇NEC方案（鉑類/依託泊苷）或腺癌方案（基於腫瘤原發部位的以5FU為主的治療）作為一線治療方案，且可能取決於臨床醫生（例如NEN與消化系統腫瘤學專家）和中心經驗。研究顯示，消化系統腺癌方案用作消化系統NEC後線治療有效（見Q7）。進行腫瘤組織NGS可能有助於為這些患者選擇全身治療方案，特別是如果發現MSI或BRAF V600E突變。

應考慮對局限性消化系統MiNEN患者進行手術和輔助化療（3bB級）。轉移性MiNEN的一線治療存在爭議，可考慮鉑類/依託泊苷和氟嘧啶聯合奧沙利鉑或伊立替康治療（5D級）。

總 結

本ENETS指南由多學科工作小組撰寫，根據最新進展和研究結果，為消化系統神經內分泌癌的診療提供最新的實用建議。這些建議旨在為患者提供更標準化的治療鋪平道路，從而改善生存狀況。消化系統NEC的預後通常較差，大多數患者診斷時已處於晚期，轉移性疾病的中位生存期為11-12個月。局限性疾病廣泛術前影像學檢查後進行手術，可帶來獲益。推薦卡鉑聯合依託泊苷用於轉移性疾病的一線治療。伊立替康聯合氟嘧啶作為二線治療的證據最好。免疫療法在生物標誌物未經選擇的患者中療效不佳。推薦進行分子檢測，識別新的靶點。迫切需要更多前瞻性臨床試驗來滿足該領域未滿足的需求，特別是新的預測和預後生物標誌物相關試驗，以改善晚期患者的生存狀況。

參考文獻：

Sorbye H, Grande E, Pavel M, Tesselaar M, Fazio N, Reed NS, Knigge U, Christ E, Ambrosini V, Couvelard A, Tiensuu Janson E. European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) 2023 guidance paper for digestive neuroendocrine carcinoma. J Neuroendocrinol. 2023 Mar;35(3):e13249. doi: 10.1111/jne.13249. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36924180.