2022年WHO腎細胞癌分類的臨床病理意義

圖1 2016版與2022版WHO腎癌分類的演變新出現的腫瘤是由於獲得了更多的生物學和臨床數據而新識別或重新分類的腎細胞癌亞型。相反，「分子定義腎癌」是一個新的章節，包含了主要基於單個和特定分子變異的診斷實體。

儘管長期以來區分1型和2型pRCC有助於臨床醫生觀察評估患者的預後，但越來越多的證據表明，2型pRCC形態學異質性較大、分子遺傳學特徵複雜，可能包含不止1種類型，因此在第5版分類中不再推薦將pRCC細分成1型和2型。根據現有數據，在針對疾病分期和其他經典預後特徵進行校正後，其並不影響患者結局。此外，目前pRCC譜還包括惰性腫瘤，如雙相型鱗狀腺泡狀RCC(BSA RCC)、雙相型玻璃樣砂粒體RCC(BHP RCC)、極性相反的乳頭狀腎腫瘤和迄今為止僅具有形態學相關性的Warthin瘤樣pRCC。

第5版的另一個變化將透明細胞乳頭狀腎細胞癌的名稱(WHO第4版分類中引入)更名為「透明細胞乳頭狀腎腫瘤」（ccpRCC），突出了該腫瘤的惰性行為。由於目前尚無復發或轉移的證據報道，所以進行了這次修訂，取締之前「腎細胞癌」的名稱，表明其良好的生物學行為，正確識別這種組織類型對醫師至關重要。事實上，接受根治性手術的ccpRCC患者應被認為是可治癒的，從而可以避免輔助治療和影像學隨訪。

在目前的分類中，嗜酸性實性和囊性腎細胞癌(ESC RCC)是一種新的疾病實體，具有實性和囊性外觀，免疫組織化學組織蛋白酶k和細胞角蛋白20陽性，分子特徵為TSC1/TSC2的雙等位基因丟失或突變，只有少數病例與結節性硬化症相關。這些腫瘤大多數是惰性的，很少有轉移病例的報道。此外，兩種「具有低度惡性潛能的嗜酸性腎腫瘤（NOS）」已被提及：低級別嗜酸細胞腫瘤(LOT)和嗜酸性空泡狀腎腫瘤(EVT)。嗜酸細胞瘤最常發生為小的、散發的、孤立的腫瘤，病程惰性，在分子上存在TSC2基因的失活體細胞突變或mTOR的激活突變。在日常臨床實踐中，嗜酸細胞瘤的準確診斷並不會導致不同的臨床治療。進一步的研究需要充分了解嗜酸細胞瘤的生物學行為差異和TSC/mTOR通路變異的頻率，以便在臨床管理中加以利用。mTOR通路基因變異的存在鼓勵了對mTOR抑制劑治療嗜酸細胞瘤的研究。迄今為止，正確分類沒有影響臨床診斷，其可以提高醫生對腎腫瘤臨床行為的理解。

分子定義的RCC

除了癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中概述的ccRCC特有的分子變異外，最後一種分類描述了腫瘤亞組的特定分子變異，由分子定義的RCC包括TFE3重排RCC、ALK重排RCC、TFEB重排和TFEB擴增RCC、FH缺陷RCC、SDH缺陷RCC、ELOC(原TCEB1)突變RCC、SMARCB1(INI1)缺陷RCC。這些分子發現可以使用不同的檢測技術進行研究，包括免疫組織化學，FISH和基因組測序（圖2）。

圖2 分子診斷的主要檢測技術包括免疫組織化學(IHC)、螢光原位雜交(FISH)和下一代測序(NGS)。

對於腫瘤科醫師而言，選擇靶向致癌驅動基因的藥物通常會改變許多腫瘤的治療方案。然而，由於針對特定基因組變異的靶向藥物有限，將這一策略應用於分子定義的腎癌可能具有挑戰性。本文將討論各種分子定義的腎癌亞型的主要特徵，並分析數據，以支持個體化的治療方案。

TFE3重排RCC

TFE3重排發生於20-75%的兒童RCC和1-4%的成人RCC患者中。TFE3的作用尚不完全清楚，但人們普遍認為其全部致癌潛能是通過與其他具有活性啟動子的基因融合而釋放的。

Xp11易位是TFE3重排RCC的特徵性標誌。原位雜交是正確診斷的唯一方法，因為它具有高度異質性，常表現為乳頭狀結構，內襯透明上皮樣細胞和沙礫體（圖3A）。

圖3 不同分子定義腎癌檢測案例：（A）通過FISH檢測發現TFE3重排RCC；（B）免疫組化發現FH缺陷RCC；（C）免疫組化發現SDH缺陷RCC；（D）免疫組化發現SMARCB1(INI1)缺陷RCC。

TFE3重排RCC的臨床表現具有高度異質性，從惰性到快速侵襲性不等，其預後較pRCC差，與ccRCC相似。通過對來自不同數據集的22名患者的回顧性分析,免疫檢查點抑制劑(ICI)治療TFE3重排RCC顯示出較高的客觀緩解率(ICI組25.0% vs TKI組0%；p =0 .220)和更長的總生存期(ICI組62.4個月vs TKI組10.3個月；p = 0.267)。在TKI中，卡博替尼可能是個例外，因為對24例患者進行的回顧性分析顯示，客觀緩解率(ORR)為16.6%，疾病控制率(DCR)為62.4%，中位PFS為8.4個月，中位OS為17個月。這可以通過其直接抑制MET的作用來解釋，MET是TFE3重排RCC的少數致癌驅動因素之一。

另一方面，TFE3重排RCC獨特的基因組特徵為經典ICI-TKI聯合治療(如納武利尤單抗+卡博替尼)或未來的聯合治療(如卡博替尼+貝組替凡Belzutifan [HIF-2a抑制劑])提供了可能。

TFEB重排/擴增RCC

TFEB重排常見於t(6；11)易位，迄今文獻中記錄了大約80例TFEB重排病例，大多數發生在兒童人群。TFEB基因通過易位與MALAT1基因融合。TFEB重排RCC具有普遍的惰性行為。

TFEB重排RCC呈雙相形態。在這種結構中，較大的上皮樣細胞和較小的細胞聚集在由基底膜基質形成的嗜酸性球周圍。乳頭狀和管囊狀結構、透明細胞和嗜酸細胞瘤樣特徵報道較少。

目前，關於TFEB重排RCC的臨床信息普遍缺乏，尤其是關於其對現代治療的反應。然而，臨床前研究報告了有趣的數據：已有研究表明，TFEB通過誘導PD-L1表達，介導免疫逃逸和對mTOR抑制的抵抗。因此，這種罕見腫瘤可能代表了使用聯合治療(如免疫檢查點抑制劑+ mTOR抑制劑)的理想環境。

TFEB擴增是另一種罕見的情況，這種變異可能是由易位引起，但也可能不是由易位引起。文獻報道的病例較少，但多見於老年患者，與TFEB重排RCC相比表現出更強的侵襲性。TFEB擴增與VEGFA擴增/基因拷貝數增加和VEGFA mRNA表達增加有關。因此，TFEB擴增RCC患者的臨床治療中，VEGFR靶向藥物可能有一定的空間。Gupta等人已經在TFEB擴增的RCC患者中嘗試了這一方法，並報告了4例患者接受VEGFR-TKI治療後的良好緩解和持續時間。

延胡索酸水合酶缺陷RCC（FH缺陷RCC）

「HLRCC,也稱為Reed綜合徵,是一種延胡索酸水合酶(FH)胚系突變來源的常染色體顯性遺傳病,是WHO世界衛生組織於2016年新命名並且歸類的一種罕見腎細胞癌疾病。其特徵是多種混合模式，包括由大核仁細胞組成的乳頭狀結構，核周透明，FH蛋白缺乏導致其免疫組織化學染色陰性，可通過鑑定致病性FH突變來證實。

在FH缺陷RCC中，克雷布斯循環受損，氧化磷酸化也受損。這種腫瘤依賴葡萄糖通過有氧糖酵解產生三磷酸腺苷。氧化應激增加和高水平的延胡索酸作為缺氧誘導因子脯氨醯羥化酶(介導HIF降解的酶)的抑制劑，導致HIF積累。這導致血管內皮生長因子(VEGF)的轉錄增加。同時，也有報道關於表皮生長因子受體(EGFR)信號通路通過PI3K/AKT或MAP 激酶通路促使有氧糖酵解。

從臨床角度來看，其顯示了高轉移潛能：在最近的一個病例系列中，對32例患者中的16個月隨訪中，只有50%仍然存活，31%存活但疾病進展。此外，從接受腎癌標準治療的FH缺陷RCC患者的回顧性數據中，發現ICI單藥治療比TKI單藥治療提供了更好的疾病控制率，分別為100%和42%，ICI單藥治療組PFS為6個月。另一方面，最近發表了1項前瞻性Ⅱ期試驗，在41例患者中評估了厄洛替尼和貝伐珠單抗聯合治療，其中大多數是初治患者。該治療方案旨在干預該腫瘤的兩個主要驅動因素（EGFR和VEGF）。據報告，ORR為51%，中位PFS為14.2個月，安全性可控。然而，值得注意的是，散發性FH缺陷型RCC患者和HLRCC患者對全身療法的應答情況可能存在差異。例如，在上述厄洛替尼和貝伐珠單抗聯合治療的Ⅱ期試驗中，有報道稱其對HLRCC患者的療效更好。HLRCC隊列和散發性FH缺陷型RCC隊列的ORR分別為64%和37%。此外，中位PFS分別為21.1個月和8.7個月。因此，建議這一聯合治療方案作為一線治療，尤其是具有FH缺乏症患者。

琥珀酸脫氫酶缺陷RCC（SDH缺陷RCC）

SDH缺陷RCC幾乎總是發生於攜帶SDH胚系突變的患者：SDHB最常見，而SDHC、SDHA或SDHD較為罕見。SDH亞單位基因的胚系突變通常與副神經節瘤、嗜鉻細胞瘤、Ⅱ型胃腸道間質瘤和垂體腺瘤相關。RCC是這一隊列中較少出現的癌症之一。

顯微鏡下觀察:腫瘤邊界清楚，腫瘤由核圓形、染色質分散、核仁不明顯的立方形至卵圓形細胞組成。細胞質嗜酸性或絮狀，但不是真正的嗜酸細胞。腫瘤呈實性巢狀或小管狀排列。最顯著的組織學特徵是細胞質空泡或內含物的存在，其代表著擴大的線粒體。

低級別SDH缺陷RCC轉移風險低(12%)，因此，在相關病例中，手術是可治癒的。相反，高級別SDH缺陷RCC轉移風險高(70%)。由於這種疾病的罕見性，沒有證據表明特異性抗腫瘤藥物在轉移性疾病中可能發揮作用。然而，由於SDH缺陷通路與VHL通路重疊，TKI可能是一種治療選擇。

SMARCB1缺陷型腎髓質癌

這種癌症主要發生於具有鐮狀細胞特徵或鐮狀細胞貧血的青少年和年輕成人（常見於非洲）。該病轉移性高，預後極差，中位總生存期約為13個月。其表現出多種不同的結構模式，最具代表性的呈網狀或篩狀，空間大小不一，類似網狀型的睪丸卵黃囊瘤。腺樣囊性、肉瘤樣和微囊性模式也有描述。

其特徵是SMARCB1 (SWI/ SNF相關基質關聯肌動蛋白依賴的染色質亞家族B成員1，也稱為hSNF5/INI1/BAF47)的缺失，導致MYC癌基因的高表達和複製應激。

迄今為止，鉑類化療是轉移性患者的標準一線治療。高劑量強度組合MVAC和PCG也被提出。然而，患者病灶緩解罕見，死亡率為95%。

根據一些臨床前證據，SMARCB1缺陷可能對化療和蛋白酶體抑制劑聯合治療敏感。在1項小型回顧性隊列研究中，第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米與鉑類化療聯合用藥可延長患者疾病進展時間。目前正在對蛋白酶體抑制劑伊沙佐米(Ixazomib)與吉西他濱和多柔比星聯合治療RMC患者進行試驗(NCT03587662)，這項研究預計將於2024年完成。

另一個可行的靶點可能是EZH2，它是多梳抑制復合體2 (PRC2)的催化亞基，已被證明可以拮抗SWI/SNF復合體。此外，在SMARCB1缺陷的惡性橫紋肌樣瘤細胞系中，EZH2抑制已被證明可誘導細胞死亡。目前，1項Ⅱ期臨床試驗正在進行中，該試驗評估EHZ抑制劑他澤司他（Tazemetostat）對攜帶SMARCB1陰性(包括RCC)腫瘤患者的療效(NCT02601950)。

ALK重排RCC

間變性淋巴瘤激酶(ALK)因其在非小細胞肺癌中的致癌作用而聞名。ALK重排RCC是一種罕見的RCC亞型，占腎癌的不到1%。其形態學具有異質性，包括多種生長方式，並常伴有黏液性間質或細胞內成分，因此只有在免疫組織化學或原位雜交技術支持下才能做出可靠的診斷。

從內科腫瘤醫師的角度來看，ALK抑制劑應該是其主要的治療策略。然而，ALK重排RCC非常罕見，因此幾乎不可能開展專門的隨機臨床試驗，但文獻中有一些關於ALK抑制劑療效的報告。例如，靶向ALK、ROS1、TrkA、TrkB和TrkC的多激酶抑制劑恩曲替尼已顯示出一定療效，在1份病例報告中其導致患者出現持久的客觀緩解。Iannantuono等人最近的1篇系統綜述強調了不同ALK抑制劑對既往接受過治療的ALK重排RCC的有效性。

ELOC（原TCEB1）突變RCC

延伸蛋白C (ELOC)是轉錄因子B (SIII)復合體的一個亞基，也是VHL復合體的一部分。其突變(通常為缺失)損害了HIF與VHL復合體的結合，從而阻止了HIF的泛素化降解。ELOC突變RCC是一種罕見的腎癌亞型，常被誤診為ccRCC（透明細胞腎細胞癌）。既往報道為伴血管平滑肌瘤樣間質的腎癌。由於ELOC基因突變是診斷RCC的基本標準之一，因此在分子定義的RCC中，是唯一需要鑑定分子特徵的腫瘤。

在Wang等人報道中，通過對32例初診為CK7陽性和/或間質纖維肌瘤的ccRCC患者進行Sanger測序，發現了4例ELOC突變RCC。與既往報告一致，其未表現出臨床侵襲性。該亞型對臨床腫瘤科醫師並不構成挑戰，手術切除通常可治癒的。然而，在ccRCC輔助治療時代，正確識別該亞型可能是避免根治性切除患者進行不必要治療的標準。

討 論

轉移性腎細胞癌(mRCC)是一種異質性腫瘤，從臨床和分子角度來看，精準醫學在治療中的作用正在顯現。精準醫學的第一次嘗試是使用靶向血管內皮生長因子受體(VEGFR)的血管生成抑制劑，也是十多年來mRCC患者的一線標準治療。然而，迄今尚未發現VEGFR-TKIs抑制劑療效的分子水平預測因素。最近，pRCC的基因組特徵識別出MET基因變異，並促進了MET抑制劑在這一亞型RCC中的應用。MET激酶抑制劑卡博替尼(Cabozantinib)是pRCC一線治療的首選藥物。ICIs和ICI/VEGFR TKI的一線聯合治療使ccRCC的治療方案發生了巨大的變化。Checkmate 214試驗(試驗組：納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療)表明，在初治晚期RCC患者中，ICIs（聯合阻斷PD-1和CTLA-4通路）與VEGFR抑制劑(舒尼替尼)相比具有顯著的臨床益處。同樣的，KEYNOTE-436試驗(試驗組:帕博利珠單抗聯合阿昔替尼)、CLEAR試驗(試驗組:帕博利珠單抗聯合侖伐替尼)和Checkmate 9ER試驗(試驗組:納武利尤單抗聯合卡博替尼)均證明了ICI/VEGFR-TKI聯合治療效果優於VEGFR-TKI單藥治療(舒尼替尼)。迄今為止，尚無任何免疫治療的預測性生物標誌物得到驗證。用於局部RCC(Leibovich評分、加州大學綜合分期系統(UISS)和腫瘤分期、大小、分級及壞死(SSIGN)評分)和晚期RCC(國際轉移性腎癌資料庫聯盟(IMDC)評分)的預後評估決策系統是基於臨床參數，對於個體化風險預測無效，只是對更為複雜的生物學的一個粗略描述。

越來越多的研究表明，使用基因組預測因素識別治療反應，對於每個RCC患者採取適當的治療策略至關重要。

2022年《世界衛生組織泌尿系統腫瘤分類》(World Health Organization Classification of The Urinary System)問世之際，《臨床腫瘤學》(Clinical Oncology)正逐漸放棄基於形態學的範式，轉而採用腫瘤不可知療法。這一融合可能會導致在未來的臨床實踐中，完全基於多組學數據做出治療選擇，使個體化醫療的夢想最終實現。

在目前的臨床實踐中，新分類中包含的高質量的免疫組織化學和分子檢測為不同的腎癌組織類型提供了更準確的預後評估和更合適的治療方法。例如，通過FISH或RNA測序技術來區分TFE3重排RCC和TFEB重排RCC，TFE3重排RCC在大多數情況下具有侵襲性，而TFEB重排RCC具有惰性。此外，透明細胞乳頭狀RCC中VHL突變和3p缺失解釋了惰性的臨床行為，顯示了與低級別透明細胞癌鑑別診斷的重要性。同樣，檢測ELOC突變RCC有助於識別低轉移潛能腎癌亞群。此外，SDH缺陷RCC和FH缺陷RCC的鑑定促進了患者及其親屬的遺傳諮詢，並豐富了這類患者的治療手段。如最近1項臨床試驗所述，FH缺乏症患者可接受厄洛替尼和貝伐珠單抗聯合治療。這種組合療法並不排除其他常用的腎癌治療方案，因此為可能的治療選擇增加了1整條的治療線。此外，通過FISH或免疫組織化學證明ALK基因重排將為ALK重排RCC患者提供接受ALK抑制劑治療的可能性。

然而，將形態學分類轉化為分子分類存在諸多局限性。首先，在所有中心實施新的WHO分類較有難度。完全確定分子定義的RCC實體所需的分析需要相當多的技術和費用，這可能是一個主要障礙，特別是對於較小的研究中心或發展中國家。此外，病理學家和腫瘤科醫生都應接受培訓，以了解這種分類的預後和臨床相關性。病理學家必須學會識別新的腫瘤實體，腫瘤學家必須學會如何治療分子定義的腎癌患者。腫瘤科醫師必須意識到：（1）並非所有特定突變都在腎癌的分子圖譜中起主導作用。例如，MET突變在pRCC中被稱為腫瘤「驅動因素」，但臨床證據表明，同樣靶向MET多激酶抑制劑卡博替尼仍然是這些腫瘤的最佳治療選擇，而MET特異性抑制劑(如賽沃替尼)未能顯示出優效性。這可能會降低MET在腎癌分子格局中的「驅動」作用。相反，ALK突變要罕見得多，但在這些患者中，ALK抑制劑導致的臨床效果遠優於標準治療。ALK分子作用在ALK重排RCC中可能是真正關鍵因素。（2）迄今在RCC患者中發現的可作為治療靶點的突變大多尚無可用藥物。幾個因素使組織未知的藥物開發變得複雜，包括破譯生物學意義未知的罕見基因組變異體、整合多組學數據、識別耐藥機制、適應性設計研究和分子靶向藥物的毒性。因此，關於癌症驅動因子的作用，需要獲得進一步的臨床信息。

就目前的技術水平而言，2022年WHO RCC分類是非常好的工具，可以幫助醫師確定腎細胞癌亞型、預後評估和治療方案的選擇。然而，只有當每種分子定義的腎癌都有了特定的治療方法時，它才能充分發揮其潛力。由於許多分子定義的ccRCC亞型患者在採用經典療法治療時僅表現出輕微的臨床效果，因此特異性抑制劑的開發至關重要。希望在不久的將來，當每個分子定義的實體都將有其特定的治療方案，這種新的分類將實現其真正的目的。

參考文獻：Rizzo M, Caliò A, Brunelli M, Pezzicoli G, Ganini C, Martignoni G, Camillo P. Clinico-pathological implications of the 2022 WHO Renal Cell Carcinoma classification. Cancer Treat Rev. 2023 May;116:102558. doi: 10.1016/j.ctrv.2023.102558. Epub 2023 Apr 9. PMID: 37060647.