肺癌是我國死亡率和發病率均排名第一的惡性腫瘤。近年來，我國肺癌治療研究取得了巨大進步，其中主要一點是免疫治療的興起——生物標誌物檢測為肺癌免疫治療提供了一種個性化、高精準的診療方法，能夠協助臨床診斷，預測藥物療效和預後情況，從而保障患者生存。
針對生物標誌物檢測在肺癌免疫治療中的意義，小編整理了幾個問題：1.肺癌免疫治療為什麼需要檢測PD-L1蛋白表達？2.肺癌患者檢測PD-L1，如何選擇抗體克隆號？3.肺癌患者免疫治療為什麼要關注TMB指標？4.肺癌免疫治療為什麼也要關注免疫超進展基因？5.肺癌患者關注免疫治療，應該如何選擇基因檢測？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了河南省濮陽市人民醫院呼吸內科副主任醫師——劉苗苗教授，針對上述問題做了簡要解答。
劉苗苗 教授
濮陽市人民醫院呼吸內科副主任醫師
國家醫師協會呼吸專業委員會委員
河南省醫師協會呼吸分會委員
河南呼吸與危重學會介入病學分會委員
河南省中西醫結合學會呼吸病分會委員
河南省抗癌協會肺癌專業委員會委員
濮陽市醫學會呼吸專業委員會委員
繪真：肺癌免疫治療為什麼需要檢測PD-L1蛋白表達？
劉苗苗教授：目前，PD-L1表達檢測指導NSCLC（非小細胞肺癌）患者的免疫治療已經成為國內外指南的重點推薦。說到PD-L1表達，要引出PD-1和PD-L1這兩個概念。所謂PD-1，也稱程序性死亡受體1，是細胞膜上的一個跨膜蛋白，在T細胞、B細胞等免疫細胞以及腫瘤細胞上均有表達。而PD-L1則是PD-1的配體，通常在腫瘤細胞上高表達。研究表明，當腫瘤細胞膜上PD-L1與T細胞等免疫細胞上的PD-1結合後，腫瘤細胞就發出抑制性信號，抑制機體的免疫細胞的免疫功能，導致腫瘤肆意生長和侵襲。而免疫檢查點抑制劑，也就是通常的免疫藥物，是可以與PD-1或PD-L1結合，阻斷腫瘤細胞的這種免疫抑制，激活免疫細胞的功能。目前，包括KEYNOTE-024、IMpower110等多項大型臨床研究均證實了免疫治療能顯著延長晚期NSCLC的無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS），同時，免疫治療療效與PD-L1表達量呈正相關，PD-L1表達量越高，免疫治療療效可能越好。因此，NSCLC患者通過檢測PD-L1表達，有利於指導免疫治療的療效和決策。CSCO指南I級推薦NSCLC患者用組織標本採用免疫組織化學方法檢測PD-L1的表達。
繪真：肺癌患者檢測PD-L1，如何選擇抗體克隆號？
劉苗苗教授：針對PD-L1蛋白表達的檢測，由於是蛋白免疫組化層面的表達，檢測試劑也因檢測指標或指導藥物的區別，分為不同的抗體克隆號，FDA已經批准了 ４ 種商業化的PD-L1檢測試劑盒作為伴隨診斷或補充診斷用於臨床檢測，並建議優先考慮匹配檢測抗體指導藥物利用。抗體克隆號包括22C3、28-8、SP263和SP142，其中在FDA批准的伴隨診斷上，22C3抗體指導帕博利珠單抗和西米普利單抗，28-8抗體指導納武利尤單抗，SP142指導阿替利珠單抗，而SP263則指導度伐利尤單抗的同時，還被歐洲藥監局批准作為帕博利珠單抗和納武利尤單抗的伴隨診斷。除此之外，73-10抗體作為阿維魯單抗的伴隨診斷處於正研究階段，且已經納入國內《非小細胞肺癌PD-L1免疫組織化學檢測規範中國專家共識》。共識參考「藍印計劃」研究指出，73-10與上述22C3等獲批抗體的PD-L1檢測結果高度一致，也同時建議肺癌患者行PD-L1表達檢測，應優先選擇已經批准的免疫組化檢測試劑盒或試劑，以指導後續免疫治療。
繪真：肺癌患者免疫治療為什麼要關注TMB指標？
劉苗苗教授：腫瘤突變負荷（TMB）是近些年來新興的免疫治療指標，是指腫瘤基因組去除胚系突變後的體細胞突變數量。總體來說，通常腫瘤細胞中TMB越高，產生的新抗原可能越多，腫瘤免疫原性也越高，自然提示從PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療中的獲益越顯著。早在2015年，就有研究發現組織TMB是NSCLC患者接受免疫治療療效的預測指標。後續CheckMate 026、027、012研究發現，TMB可獨立於PD-L1指標，預測晚期NSCLC的免疫療效，而且相關研究顯示，TMB對免疫一線治療、二線治療和後線治療均有一定預測作用。與僅表現為高TMB或PD-L1高表達患者相比，同時具有高TMB和高 PD-L1 表達的患者具有更長久的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），說明與PD-L1一樣， TMB也是肺癌患者進行免疫治療前理應檢測的療效指標。在2019 v1版的NCCN NSCLC臨床實踐指南中首次納入TMB 作為免疫治療療效預測標誌物。CSCO指南也針對晚期NSCLC患者，推薦採用NGS技術檢測TMB，並提示，在組織標本不足時，利用ctDNA進行TMB估測是潛在可行的技術手段，皆在於為NSCLC患者接受免疫治療提供參考依據。
繪真：肺癌免疫治療為什麼也要關注免疫超進展基因？
劉苗苗教授：肺癌患者免疫用藥後的免疫超進展（HPD）現象也是經常困擾臨床治療的痛點。自從2016年的ESMO會議上首次報道了HPD發生，至今都是肺癌免疫治療領域的熱點。目前，相對公認的HPD三大評判標準有：免疫治療後腫瘤進展時間小於兩個月、體積增加超過50%，以及生長速度超過之前 2 倍。研究表明，非小細胞肺癌患者HPD的發生率為9%-29%，是HPD高發癌種，出現HPD的患者總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）更短，通常在 3.5 個月內死亡，常提示嚴重的預後不良。而對於已經發生免疫超進展的患者，指南推薦立即停止免疫治療，可嘗試化療作為挽救治療，補救治療措施非常有限。因此免疫治療前評估HPD的重要性非常必要，也已納入專家共識。《二代測序技術在NSCLC中的臨床應用中國專家共識》明確指出，目前，發現MDM2/MDM4擴增、EGFR擴增和位於11q13位點的一些基因如CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等擴增與HPD存在相關性，並建議採用NGS技術檢測免疫治療超進展相關基因以及其他免疫治療相關分子標誌物。
繪真：肺癌患者關注免疫治療，應該如何選擇基因檢測？
劉苗苗教授：在非小細胞肺癌的免疫治療指標上，國內非小細胞肺癌專家共識指出，晚期NSCLC患者確診後進行PD-L1免疫組化檢測和驅動基因檢測同等重要，患者應合理安排驅動基因檢測和PD-L1檢測，建議兩者同時檢測，當標本有限時，尤其是肺腺癌患者，應優先考慮驅動基因檢測。當然，免疫治療指標除了PD-L1和TMB之外，還有一個相對陌生的指標，微衛星不穩定（MSI），說它陌生是由於通過這個指標檢出MSI-H指導免疫治療的可能性低於5%，非常罕見。但研究表明，MSI和TMB兩個指標間有一定的相關性，表現為MSI-H的患者多為TMB-H的患者。共識指出，在患者免疫治療臨床實踐中，PD-L1表達、TMB和MSI這 3 個標誌物實際相互獨立。臨床應主要檢測PD-L1表達和TMB，但考慮到PD-L1表達檢測簡單便捷，而TMB評估通常需要藉助NGS大panel或者WES檢測，相對複雜且價格較貴。建議採取先檢測PD-L1，再檢測TMB的策略；有條件者可行兩者同時檢測。因此，綜合各專家共識，不難發現，肺癌患者行免疫治療應關注驅動基因、PD-L1、TMB、MSI等指標的綜合評估。當然，隨著肺癌免疫治療的如火如荼，更多的免疫治療療效指標也陸續被挖掘，獲益於更廣泛的肺癌患者。