原發性肺腺癌轉移到胰腺較為罕見，占所有胰腺惡性腫瘤的<0.3%。由於原發性胰腺癌的預後和治療方案與原發灶的胰腺轉移有很大差異，因此準確的診斷至關重要。本文報道了1例65歲男性患者，因出現顯著體重下降、疲勞、腹痛和黃疸入院，發現胰腺腫塊，最初被認為是原發性胰腺癌，通過早期應用二代測序（NGS）被診斷為攜帶EGFR突變的肺腺癌伴胰腺轉移。患者在早期臨床病程中使用NGS技術不僅改變了治療策略，而且極大地改善了預後。雖然轉移性胰腺癌的預後和生存率較差，但EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者具有較高的緩解率。本文病例表明，在病程早期及時應用NGS技術對實體瘤患者的診斷、治療和預後至關重要。
病 例
患者男，65歲，無吸煙史，既往有高血壓、高脂血症、甲狀腺功能減退症、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暫停和抑鬱症，因腹痛加重到美國西達賽奈醫療中心急診科就診。患者在6個月期間無意中體重大幅下降35磅，並伴有疲勞、食欲不振、腹痛和淺色大便。體格檢查發現黃疸伴鞏膜黃染。急診科肝功能檢查結果顯示總膽紅素水平17.1 mg/dL，鹼性磷酸酶水平1138 U/L，天冬氨酸轉氨酶水平332 U/L，丙氨酸轉氨酶水平846 U/L。腹部和骨盆CT掃描顯示胰腺鉤突區有一個約25×16 mm腫塊，延伸至胰頭和胰體，伴有胰頸內胰管擴張（圖1A），貫穿胰體部的低密度影（圖1B）。
圖1 腹部增強CT掃描圖像 。
患者接受了內鏡下逆行胰膽管造影術（ERCP），括約肌切開術和膽總管狹窄遠端金屬支架置入術。胰頭和胰體的內鏡超聲引導下的細針穿刺活檢診斷為腺癌。未見胰周淋巴結。支架置入術後2周，患者CA 19-9水平為97 U/mL。在初始診斷時進行NGS檢測。胸部CT掃描顯示，右肺上葉後段（12×8 mm）（圖2）和左肺上葉中央（未顯示）有可疑毛刺狀結節，結果不確定。與多學科團隊協商後，確定該患者的胰腺腫瘤在技術上是可切除的，但考慮到高腫瘤負荷、胰腺內腫塊瀰漫性以及可疑的肺結節，需要在手術前進行新輔助化療。計劃對右肺結節進行活檢。
圖2 胸部CT掃描顯示右肺上葉後段有一個12×8mm的裂隙周圍毛刺結節。
改良的FOLFIRINOX （mFFX；亞葉酸/5-氟尿嘧啶/伊立替康/奧沙利鉑）作為新輔助治療方案。胰腺組織的NGS顯示EGFR S768I和G719C功能獲得性（GOF）突變。S768I和G719C突變分別位於EGFR蛋白酪氨酸激酶結構域的第20外顯子和第18外顯子。生物學相關基因組突變的完整列表見表1。隨後胰腺活檢組織的免疫組化染色顯示甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）和napsin A呈陽性（圖3）。懷疑患者的腫瘤可能不是原發性胰腺惡性腫瘤。TTF-1和napsin A已被證明是鑑別原發性肺腺癌和肺轉移癌的有用診斷標誌物，而EGFR是NSCLC中常見的致癌驅動基因。檢測結果提示，患者腫瘤的原發部位可能是肺而不是胰腺。未給予mFFX治療。隨後，對CT掃描上看到的毛刺狀肺結節進行了針吸活檢術，結果顯示與之前的胰腺活檢具有相似的組織形態、免疫特徵和基因突變，證實原發性NSCLC伴胰腺轉移。
表1 NGS檢測結果。
圖3 免疫組織病理學分析結果。
患者開始接受奧希替尼治療。在3個月隨訪時，患者報告整體感覺好轉，食慾改善，體重增加了15磅。後續隨訪的胸腹CT掃描顯示右肺上葉結節改善，胰頭腫塊縮小（圖4）。
圖4 （A- B）奧希替尼治療後3個月隨訪的腹部CT掃描顯示，胰頭和胰體內腫塊縮小，胰腺導管擴張減少。（C）奧希替尼治療後續隨訪的胸部CT掃描顯示右肺上葉後結節縮小。
討 論
原發性惡性實體腫瘤轉移至胰腺的情況罕見，約2%的胰腺腫塊起源於不同的原發部位，最常見的是腎、乳腺、黑色素瘤、肺和結直腸原發灶。來自肺部原發灶的胰腺轉移約占所有胰腺轉移灶的9%-14.7%，占所有胰腺惡性腫瘤的<0.3%。繼發性胰腺腫瘤很少與原發性腫瘤同時診斷。據報道，從初次診斷肺癌到發現胰腺轉移的平均間隔時間為2.4年，許多繼發性胰腺腫瘤是在常規隨訪影像學中發現的。在本文病例中，在初步診斷為胰腺癌後，發現右肺上葉和左肺上葉的結節。鑒於既往報道約有20%的患者被發現有胰腺癌伴肺轉移，且組織學證實為胰腺癌，因此在CT掃描中發現的肺結節被認為是原發性胰腺惡性腫瘤的轉移灶，轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）新輔助治療和一線治療的標準療程mFFX最初計劃作為患者的一線治療。
目前的NCCN胰腺癌臨床實踐指南建議對所有經組織學證實的胰腺癌患者進行基因檢測、微衛星不穩定性檢測和/或錯配修復缺陷檢測。腫瘤/體細胞分子譜分析僅推薦用於局部晚期或轉移性胰腺癌患者。在本文病例中，雖然從技術上講，患者的腫瘤被歸類為可切除，但注意到肺部有可疑但非特異性結節，故在診斷時立即要求進行體細胞檢測，結果顯示EGFR S768I和G719C GOF突變。已知EGFR在胰腺癌中高度保守，但在NSCLC中通常發生突變，這表明胰腺癌的初步診斷可能有誤。因此，在開始mFFX新輔助治療之前，對肺結節進一步檢查，之後開始使用奧希替尼治療。
考慮到EGFR突變型NSCLC患者的緩解率約為70%，在患者的早期診斷檢查中使用NGS檢測不僅改變了治療策略，而且大大改變了原發腫瘤的診斷和患者的預後。NGS是一種高度敏感的工具，可以對多個基因進行定量分析和同時評估，當這些基因發生變異時，可以作為靶向治療的可操作性生物標誌物。EGFR基因突變是NSCLC中最常見的可靶向驅動基因突變。其他可通過NGS識別並具有潛在靶向治療的基因變異包括ALK、ROS1、NTRK、RET、MET 、KRAS、BRAF和HER2等。
在美國，EGFR突變發生在大約15%的NSCLC患者中，在非吸煙者和亞洲人群中發生率較高。EGFR是跨膜受體家族的一員。在通過配體結合激活後，EGFR在增殖信號通路中經歷自二聚化和異二聚化，從而增強細胞增殖，減輕細胞凋亡，並觸發血管生成生長因子的表達。最常見的兩種EGFR突變是外顯子19的缺失（del19）和外顯子21的胺基酸置換（L858R），這兩種突變占NSCLC所有EGFR突變的約85%。其餘的「罕見」突變包括EGFR基因外顯子18-25的點突變、插入和缺失。在晚期NSCLC中，EGFR突變導致了較好的預後，提示了對EGFR TKIs 治療的敏感性。因此，EGFR TKIs靶向治療是EGFR陽性NSCLC患者的首選一線治療，應在化療和免疫治療之前考慮。奧希替尼是第三代EGFR TKIs，可通過C797胺基酸共價鍵與EGFR突變體不可逆結合，通過AKT、MAPK和RAS等多種下游通路抑制腫瘤細胞生長和增殖。對於G719C和S768I等罕見突變，奧希替尼也顯示出活性。3個月治療後，本文患者表現出顯著的臨床改善，同時對奧希替尼治療耐受性良好，這得益於進行了早期的NGS體細胞檢測。
除了NGS，包括TTF-1和napsin A在內的組織病理學免疫組化的早期應用，為治療開始前輔助診斷原發性肺腺癌提供了有價值的信息。TTF-1是主要的轉錄調節因子，在維持正常肺的終末呼吸單位細胞功能中起重要作用。常用於鑑別原發性肺腺癌和繼發性肺轉移。另一種肺特異性標誌物是napsin A，這是一種參與表面活性蛋白成熟過程的天冬氨酸蛋白酶，已被證明在區分原發性肺腺癌和轉移性肺腺癌方面比TTF-1更具有敏感性和特異性。因此，對於可疑的原發腫瘤部位，在經組織學證實為腺癌時，應考慮早期的組織病理學和免疫組化分析。
NGS在早期胰腺癌中的應用仍然有限。大多數情況下，PDAC患者的體細胞檢測是在手術切除或轉移性病變活檢後進行的。腫瘤組織中的體細胞和胚系突變通常使用「tumor-normal」測序設計進行鑑定，即將癌組織與匹配的非癌組織樣本進行比較，以確定哪些突變是腫瘤特有的。當無法獲得匹配樣本時，可以將腫瘤突變與gnomAD（基因組聚合資料庫）等資料庫進行比較。一項納入336例PDAC患者的研究報告，NGS在26%的隊列中發現了潛在的可操作變異。這凸顯出有必要在診斷時儘早實施測序，以識別攜帶可接受靶向治療的基因突變的胰腺癌患者亞群，或者在整個病程中選擇更合適的臨床試驗。此外，對於具有潛在可切除性疾病的患者、高危患者（如高腫瘤負荷、疼痛或腫瘤標誌物水平升高[CA 19-9]），或懷疑病變有轉移時，應優先考慮NGS檢測。目前研究已經確定了PDAC的主要驅動突變，包括KRAS、TP53、SMAD4和CDK2NA。儘管如此，在病程早期對這些腫瘤進行胚系和體細胞檢測仍然至關重要，不僅如本病例所示，而且在開發和測試可切除和晚期PDAC的新治療方法的過程中也得到了證明。此外，越來越多的證據表明，對於同源重組缺陷或體細胞BRCA1和胚系BRCA2基因突變的患者，鉑類化療和PARP抑制劑是有益的。突變丰度（可在NGS平台獲取），可以提供對體細胞和胚系突變狀態的了解，從而對新輔助和個體化治療選擇產生影響。目前正在研究利用NGS數據來確定新的預測和預後標記物或基因特徵，以指導臨床治療策略。
本文患者因及時使用NGS檢測發現攜帶EGFR突變，靶向治療（EGFR TKIs）已被證明可以改善攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者的無進展生存期和總生存期。在本病例中，及時使用NGS提供的有用信息，從而對治療和預後產生重大影響。在早期診斷過程中增加體細胞和胚系檢測，可以最大限度地制定合適的治療策略，並為晚期和侵襲性惡性腫瘤（如肺癌和胰腺癌）患者探索新的治療途徑、預測性標誌物和選擇臨床試驗提供依據。
參考文獻：Chen L, Davelaar J, Gaddam S, Kosari K, Nissen N, Chaux G, Lee C, Vail E, Hendifar A, Gong J, Reckamp K, Osipov A. Early Application of Next-Generation Sequencing Identifies Pancreatic Mass as Metastasis From an EGFR-Mutated Lung Adenocarcinoma. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Nov 17;21(1):6-11. doi: 10.6004/jnccn.2022.7053. PMID: 36395704.