轉移性胰腺癌是一種致命的惡性腫瘤，治療方法有限。根據POLO Ⅲ期試驗的結果，PARP抑制劑奧拉帕利被美國食品和藥物管理局（FDA）批准作為胚系BRCA1和BRCA2突變轉移性胰腺癌患者的維持治療，且患者在一線鉑基化療中沒有進展。雖然這一批準是向前邁出的一步，但在POLO研究中，PARP抑制劑對胰腺癌的有效性仍然有許多疑問。本報道介紹了一位胚系BRCA2突變轉移性胰腺癌患者，被隨機分配到POLO試驗的安慰劑組。在POLO研究的安慰劑組中取得進展後，患者再次對以鉑為基礎的化療有反應，隨後患者使用奧拉帕利維持治療（協議之外）成功治療了4年。在本例中，安慰劑治療的存在作為內部對照，證明了PARP抑制劑在該患者中的有效性。該病例強調了PARP抑制劑維持治療在適當選擇轉移性胰腺癌患者中的潛力。
背景介紹
轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）是一種致死率非常高的惡性腫瘤，治療選擇有限。化療聯合方案，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑(FOLFIRINOX)和吉西他濱/白蛋白結合紫杉醇，改善了生存結果，但轉移性PDAC患者的中位總生存期（OS）仍然小於1年。由於KRAS突變的高流行率和免疫「冷」腫瘤，針對PDAC開發靶向和免疫治療方法一直受到阻礙。
對胚系和體系DNA的大規模基因組研究表明，部分PDAC患者在同源重組（HR）DNA修復通路中的基因存在胚系或體系變異。大約12%的胰腺癌患者攜帶在范科尼貧血-BRCA通路中協作的「核心HR基因」——BRCA1、BRCA2和PALB2中的一個基因突變。HR基因突變的胰腺癌對鉑基化療更敏感。值得關注的是，與未發生HR基因突變的PDAC患者相比，攜帶HR基因突變的PDAC患者接受鉑基化療的生存期得到了提高。
針對有害HR基因突變的靶向藥物始於2005年，當時兩個實驗室觀察到用PARP抑制劑處理的純合子BRCA突變癌細胞的合成致死率。隨後的臨床研究證明了這一結果的治療適用性，表明口服PARP抑制劑耐受良好，並在HR基因突變的癌症中顯示出強大的抗腫瘤活性。PARP抑制劑首次被FDA批准用於鉑敏感BRCA突變卵巢癌的治療。臨床試驗表明，與安慰劑對照組相比，在維持治療中三種不同的PARP抑制劑——奧拉帕利、尼拉帕利和盧卡帕利，改善患者的無進展生存期12-36個月。PARP抑制劑已經被FDA批准用於治療HR基因突變的乳腺癌和前列腺癌。
越來越多的研究發現部分PDAC也存在HR基因突變，這使得研究者開始展開靶向HR基因突變的臨床試驗。早期臨床試驗（如在卵巢癌中）得出了重要的觀察結果，而PDAC中的PARP抑制劑反應幾乎只出現在鉑敏感性腫瘤中。在此基礎上，一項III期、隨機、安慰劑對照的POLO試驗(NCT02184195)旨在評估奧拉帕利作為一種維持療法，用於BRCA1和BRCA2突變的轉移性PDAC患者的療效，這些患者在一線鉑基化療中未進展。與安慰劑對照組相比，奧拉帕利維持治療將中位無進展生存期（PFS）提高了3.6個月。因此，FDA於2019年12月批准奧拉帕利用於BRCA突變轉移性胰腺癌的維持治療。與POLO試驗結果一致的是，在一項單組II期臨床試驗中，BRCA1、BRCA2和PALB2胚系和體系突變的晚期胰腺癌患者接受盧卡帕利維持治療的中位PFS為9.3個月。
本報告描述了一例胚系BRCA2突變、轉移性PDAC患者，該患者受益於奧拉帕利維持治療超過4年。重要的是，患者之前在POLO研究中安慰劑組的進展作為一個內部對照，證明了PARP抑制劑維持治療在該病例中的益處。
Case：
一名52歲女性，既往無明顯病史，右下腹疼痛。CT掃描顯示一個3.3cm的胰腺腫塊和一個2.5cm的腹壁結節，並可能患有腹膜癌。診斷性腹腔鏡檢查發現腹膜多髮結節。腹膜轉移和腹壁結節活檢顯示腺癌，與胰臟原發灶一致。腹腔沖洗物也顯示腺癌陽性。血清CA19-9為1081 U/mL。
病人有東歐血統，不是德系猶太人血統。病人的兄弟42歲時死於胰腺腺癌。對患者進行的胚系基因檢測顯示BRCA2 c.2808_2811delACAA突變。對其腫瘤的體系DNA進行測試的嘗試失敗了。
圖1
患者最初接受一線FOLFIRINOX治療(圖1)，反應良好。影像學上，根據實體瘤療效評價標準(RECIST) 1.1，患者的腫瘤體積縮小了89%，胰腺腫塊縮小了67%，腹壁結節完全緩解(圖2)。血清CA19-9最低為12 u/mL。由於神經病變，奧沙利鉑在第10周期後停止使用。患者暫時繼續使用5-FU/亞葉酸鈣/伊立替康，但由於患者希望從化療的累積毒性中恢復，在第12周期後停止所有化療。在化療中斷兩個月後，患者選擇參加雙盲、安慰劑對照的POLO試驗，該試驗評估奧拉帕利在胚系BRCA突變患者維持治療中的療效。患者在POLO試驗中接受治療5個月。5個月後，患者腹痛逐漸加重，CA19-9水平上升至174 U/mL(圖1)。再次CT掃描顯示胰腺腫塊增大，患者退出POLO試驗(圖2)。
圖2
患者隨後再次接受FOLFIRINOX治療。在第4周期FOLFIRINOX後，停用奧沙利鉑，患者繼續使用5-FU/亞葉酸鈣/伊立替康脂質體。患者的腫瘤再次對化療反應良好，CT掃描顯示對治療完全緩解(圖2)。她的血清CA19-9水平下降到14 U/mL(圖1)。雖然腫瘤對化療反應良好，但患者越來越難以克服治療的累積毒性，並在第8周期化療後要求停止化療。
向POLO研究的發起人提出了一項要求，要求對患者接受的治療進行揭盲，結果顯示她在POLO研究的安慰劑組中。然後患者開始服用非協議用藥奧拉帕利。患者對奧拉帕利耐受性良好，生活質量良好。截至該報告，患者已經服用奧拉帕利4年。在奧拉帕利維持治療過程中，CT掃描繼續顯示完全緩解，CA19-9水平正常，範圍為5-12 U/mL(圖1、2)。
Discussion：
轉移性PDAC被認為是一種難以治癒的惡性腫瘤，治療選擇有限，預後差。POLO試驗為該癌種的治療進展向前邁進了一步，證明奧拉帕利維持治療提高了BRCA1和BRCA2基因突變的胰腺癌患者的PFS。然而，與卵巢癌患者的顯著獲益不同，胰腺癌患者的中位PFS獲益為3.6個月。此外，與安慰劑治療的患者相比，奧拉帕利治療的PDAC患者的OS沒有改善。對PFS適度獲益的一種可能解釋是，胚系BRCA突變的胰腺癌在對鉑基化療有反應後可能繼續有持續的反應。支持這一推測的是，在POLO試驗中，安慰劑組的24個月無進展生存率為9.6%。
而本報告中描述的患者在接受安慰劑治療的5個月後出現了明顯的進展，並出現了症狀性、影像學和生物化學進展。儘管該患者的惡性腫瘤具有侵襲性傾向，但她能夠再次從鉑基治療的新反應中受益，隨後對奧拉帕利的反應非常持久，迄今為止超過4年。除了在腫瘤方面的獲益外，該患者在先前因累積毒性而放棄多藥化療後，在接受奧拉帕利治療的同時維持了非常好的生活質量。鑒於患者對奧拉帕利的耐受性極佳，只要奧拉帕利能繼續控制患者的腫瘤，計劃讓患者無限期地繼續服用奧拉帕利。
在POLO試驗中，對奧拉帕利維持治療有影像學部分反應的胰腺癌患者的中位反應持續時間為24.9個月，相比之下，安慰劑組的中位反應持續時間為3.7個月。然而，雖然奧拉帕利對20%的胰腺癌患者有活性，但奧拉帕利組的中位PFS僅比安慰劑組改善了3.6個月。在POLO試驗中記錄的臨床獲益的差異強調了需要更好的臨床指標來選擇胰腺癌患者進行PARP抑制劑維持治療。
雖然POLO研究類似於在卵巢癌試驗中進行的PARP抑制劑維持治療策略，但在這兩種腫瘤人群中的療效不同（3.6個月vs 12-36個月）。胰腺癌和卵巢癌試驗的一個重要區別是「鉑敏感」的定義。在卵巢癌PARP抑制劑維持治療試驗中，「鉑敏感」指的是患者對鉑類化療至少有部分反應。在POLO研究中，鉑敏感的閾值較低，患者僅需要在接受至少16周鉑基化療後無影像學疾病進展的證據，即可歸類為鉑敏感腫瘤。然而，在POLO試驗中，與一線鉑基化療獲得疾病穩定的患者相比，對一線鉑基化療取得影像學反應的患者的PFS並沒有得到改善。
未來的研究需要更好地定義鉑基化療的影像學反應參數，以最準確地預測PDAC患者對PARP抑制劑的治療反應。研究者假設鉑基化療進一步的影像學反應，例如該患者在兩個療程的FOLFIRINOX中腫瘤體積減少了89%和100%，可能是BRCA突變胰腺癌患者對PARP抑制劑敏感的更準確生物標誌物。
雖然POLO試驗只分析了胚系BRCA1和BRCA2突變的胰腺癌患者，但最近的一項盧卡帕利維持治療試驗也顯示了體系BRCA和PALB2突變胰腺癌患者的治療反應。然而，對於胚系HR基因突變的腫瘤是否比體系HR基因突變的腫瘤對PARP抑制更敏感，還有待進一步研究。通常認為胚系HR基因突變具有更高的PARP抑制劑敏感性，因為有更高的雙等位基因失活的可能性，但這尚未得到經驗驗證。此外，還需要前瞻性的臨床數據來評估其他生物標誌物，如HR基因的雙等位基因失活、基因組HRD檢測、Signature3（一個基於單鹼基替換的突變生物標誌物，其特徵是在斷點連接處有大量的大缺失和重疊的微同源性）基因組特徵檢測或HR缺陷的功能檢測，是否能有效預測特定胰腺癌患者獲益於PARP抑制劑治療。
胚系BRCA2突變在高達5%的胰腺癌患者中發生，是最常見的HR基因突變類型。在該患者中發現的BRCA2 c.2808_2811delACAA突變是非德系猶太人乳腺癌患者中最常見的BRCA2突變之一。移碼突變發生在BRCA2 11號外顯子上的RAD51結合域，導致BRCA2蛋白被截斷。BRCA2的一個重要功能是與DNA雙鏈斷裂結合，並作為RAD51形成的支架，通過同源重組介導DNA修復。Labidi-Galy等人曾報道，與未攜帶胚系BRCA2突變的卵巢癌患者相比，攜帶胚系BRCA2 11號外顯子突變的患者生存率提高。病例系列研究PARP抑制劑在胰腺癌患者中的敏感性，Borazanci等人發現4例攜帶涉及RAD51結合域的胚系BRCA1或BRCA2突變的胰腺癌患者對PARP抑制劑特別敏感，中位總生存期為24個月。需要進一步的研究來確定涉及RAD51結合域的BRCA2突變是否預示著對PARP抑制的敏感性增加。
總之，該病例強調了鉑敏感、胚系BRCA突變的晚期PDAC患者可能對PARP抑制劑非常敏感。儘管在POLO試驗的安慰劑組中取得進展，但患者對兩個單獨療程的FOLFIRINOX有顯著的影像學反應，並受益於奧拉帕利維持治療4年。未來的研究需要更好地識別預測性生物標誌物，從而有效地區分對PARP抑制劑敏感的胰腺癌。
參考文獻：
RubinsonD, Wolpin BM, Warsofsky IS, Ryan DP, Perez K, Rahma O, Singh H, Yurgelun MB,Shapiro GI, Aguirre AJ, D'Andrea AD, Cleary JM. Durable clinical benefit fromPARP inhibition in a platinum-sensitive, BRCA2-mutated pancreatic cancerpatient after earlier progression on placebo treatment on the POLO trial: acase report. J Gastrointest Oncol. 2021 Dec;12(6):3133-3140. doi:10.21037/jgo-21-197. PMID: 35070436; PMCID: PMC8748075.