膠質肉瘤中潛在可用藥基因變異：

研究者通過OncoKB分類系統對檢測到的基因組變異進行了劃分：1級：FDA認可的生物標誌物，可預測FDA批准的藥物對特定適應症的反應；2級：腫瘤學專家小組推薦的標準生物標誌物，可預測FDA批准藥物對特定適應症的反應；3級：臨床證據支持生物標誌物可預測研究藥物對特定適應症或FDA批准的另一種適應症的反應；4級：生物學證據支持生物標誌物可預測藥物的反應。

在膠質肉瘤的19個常見變異基因中，有5個（BRAF、EGFR、CDKN2A、NF1和PTEN）在OncoKB資料庫中被認為是潛在的可用藥基因(表2)。其中，BRAF在一些非中樞神經系統腫瘤中為1級變異，但值得注意的是，FDA批准的適應症不包括膠質肉瘤。FDA批准的藥物針對的是BRAF V600E突變，該突變在本研究隊列中有2個（共4個BRAF變異），占比7%（n=2/30）。另外4個可用藥變異基因（EGFR、CDKN2A、NF1和PTEN）在實體腫瘤中被劃分為4級。

表2

膠質肉瘤與膠質母細胞瘤和軟組織肉瘤的基因變異比較：

為了幫助描述膠質肉瘤與其他腫瘤相比的獨特和共同特徵，研究者接下來分析了GENIE資料庫中的GBM（n=1449）和軟組織肉瘤（n=1042）樣本，超過5%的樣本檢測到基因變異。在GBM中發現34個常見基因變異，在軟組織肉瘤中發現14個常見基因變異。膠質肉瘤與GBM單獨共有4個基因變異，沒有與軟組織肉瘤單獨共有的基因變異，膠質肉瘤中有9個常見基因變異是其特有的（閾值為5%）(圖2)。

圖2

當比較這些基因的變異頻率時，EGFR、TP53、SUZ12和CREBBP在膠質肉瘤和GBM之間具有顯著性差異（Fisher’s Test，p<0.05），但經多重假設檢驗修正後，差異均不顯著(圖3)。TP53、TERT啟動子、PTEN等多個基因的變異頻率在膠質肉瘤和軟組織肉瘤之間有顯著性差異（Fisher’s Test, p<0.05;FDR校正，q<0.01）。

圖3

討論

儘管WHO的分類將膠質肉瘤歸為膠質母細胞瘤的一種亞型，但兩者之間截然不同的基因變異圖譜可能表明在臨床試驗中將膠質肉瘤和膠質母細胞瘤患者歸為一組的常規做法可能不合適。基於本研究的發現和文獻中關於膠質肉瘤和膠質母細胞瘤之間存在顯著基因組差異，有必要將膠質肉瘤和膠質母細胞瘤對治療的反應進行分層，以便更好地了解基於腫瘤類型的臨床反應。此外，本研究結果表明，膠質肉瘤和軟組織肉瘤之間沒有特異性基因變異，這表明這兩種腫瘤之間的聯繫可能退化。本文報道的軟組織肉瘤與膠質肉瘤之間缺乏基因變異重疊，在今後的研究和分類中應予以考慮。

BRAF突變：

在本研究中，研究者觀察到BRAF在10%的膠質肉瘤中發生變異，而在膠質母細胞瘤中只有3%。特別是BRAF V600E是許多癌症的1級OncoKB靶點。儘管證據有限，但一項針對兩名診斷為GBM的BRAF V600E突變患者的病例研究表明，在使用雙BRAF-MEK抑制劑治療後，腫瘤消退和控制，儘管出現了治療耐藥性，但生存期分別控制在7個月和7.5個月。另一例BRAF V600E突變的兒童GBM患者在接受BRAF抑制劑治療6個月後表現出完全的臨床回歸。其他研究表明，靶向BRAF V600E突變在各種膠質瘤中都有很好的療效。因此，靶向BRAF突變也可能是膠質肉瘤的一種治療途徑。

EGFR變異：

研究者發現12%的膠質肉瘤樣本中檢測到EGFR變異。其他對膠質肉瘤的基因組分析發現，在一項對22個樣本的研究中，4%的樣本EGFR擴增，而在另一項對18個樣本的研究中，74%的樣本EGFR增加，其中一個樣本為EGFR擴增。EGFR被認為是GBM的關鍵致癌驅動因子，在35-45%的IDH野生型膠質母細胞瘤中擴增。對GBM的EGFR靶向療法的研究一直多樣化，包括抗EGFR抗體納米顆粒、抗EGFRvIII CAR-T療法、抗體藥物偶聯物（如depatuxizumab mafodotin）以及研究靶向EGFR的單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼和拉帕替尼的臨床試驗。根據OncoKB，拉帕替尼對神經膠質瘤的適應症為4級，這代表了靶向治療可能成功的生物學證據。據研究者所知，在膠質肉瘤中，還沒有EGFR靶向藥物的獨立試驗發表。在一項全面的膠質肉瘤全基因組拷貝數分析中，研究發現EGFR擴增並不常見。由於基因變異的頻率低，靶向EGFR療法不太可能成為膠質肉瘤的重要治療選擇。

TP53突變：

一項研究發現，膠質肉瘤中TP53突變與較差的預後、治療耐藥性和肉瘤細胞群上皮到間質轉化相關，使其成為預後分類的前瞻性標誌物。在這項膠質肉瘤的分析中，其他高頻率突變包括TERT啟動子、CDK2NB、RB1和STAG2。

PTEN、NF1和CDKN2A變異：

在本研究的分析中發現的其他一些基因顯示了潛在的研究機會，包括PTEN、NF1和CDKN2A，它們通常屬於Ras/PI3K/AKT通路。總的來說，儘管這些基因作為預後或腫瘤特異性治療的標誌物，為進一步研究提供了途徑，但這些基因的臨床和預後相關性仍不清楚。

在本研究中，PTEN在膠質肉瘤樣本中的變異頻率為67%。PTEN變異先前已在TCGA數據中的26%的高級別神經膠質瘤中檢測到，並在45%(9/20)的先前研究的膠質肉瘤中發現。正如在PTEN缺陷晚期實體瘤的細胞系組和患者的早期臨床試驗中所研究的那樣，已發現通過缺失、突變或下調導致PTEN功能喪失可能增加對PI3Kβ小分子抑制劑（如AZD8186和GSK2636771）的敏感性。

研究者進一步觀察到41%的膠質肉瘤中NF1變異是通過致病突變和拷貝數丟失引起的。NF1功能缺失增強RAS活性，誘導RAS/RAF/MEK/ERK通路激活。單藥MEK抑制劑（PD0325901和AZD6244）已被證明對依賴RAF/MEK/ERK信號通路的NF1缺陷GBM細胞亞群有效。

研究者發現CDKN2A在膠質肉瘤樣本中的變異頻率為31%，具體表現為拷貝數丟失和失活突變。CDNK2A缺失在GBM中很常見（35-60%），並且在分子和組織學上被定義為IDH野生型的GBM中與較差的總體和無進展生存期獨立相關。在一項膠質肉瘤的小型研究中，18個膠質肉瘤標本中有14個檢測到CDKN2A純合性缺失。考慮到CDKN2A在GBM中作為不良預後標誌物的重要性，進一步研究CDKN2A缺失在膠質肉瘤中的意義是有必要的。

該研究結果表明，膠質肉瘤和膠質母細胞瘤之間存在顯著的區別，並闡明了對這種獨特的腫瘤類型進行基因組和組織學分析以進行預後和治療的潛力。組織學上，膠質肉瘤表現出腫瘤內的異質性，特別是膠質細胞樣和間充質/肉瘤樣細胞群的雙相組成。一些研究表明，這些群體可能是單克隆起源，鑒於早期已知的神經膠質突變（包括p53）的表達相似。在小病例系列研究中，與主要的神經膠質成分相比，更大比例的肉瘤成分也與生存益處相關（71周vs 63周）。正如在其他膠質瘤中所發現的，膠質肉瘤中這些不同的細胞亞群之間的腫瘤內異質性預示著對單一靶向治療可能產生耐藥性。這為進一步研究腫瘤潛在的異質性組成提供了另一個機會。

隨著對膠質肉瘤獨特基因變異圖譜的逐漸了解，研究者將重點開發膠質肉瘤的特異性治療方法。根據OncoKB，在膠質肉瘤中發現的最常見的基因變異，包括BRAF、EGFR、PTEN、NF1和CDKN2A，是潛在的靶向基因。

雖然膠質肉瘤被WHO歸類為膠質母細胞瘤的一種亞型，並且在臨床試驗中經常與膠質母細胞瘤歸類，但這項研究表明，膠質肉瘤具有不同於膠質母細胞瘤和軟組織肉瘤的基因變異圖譜。這些差異可能會影響腫瘤分類並指導針對這種侵襲性腫瘤的靶向治療。

參考文獻：

ZakiMM, Mashouf LA, Woodward E, Langat P, Gupta S, Dunn IF, Wen PY, Nahed BV, BiWL. Genomic landscape of gliosarcoma: distinguishing features and targetablealterations. Sci Rep. 2021 Sep 9;11(1):18009. doi: 10.1038/s41598-021-97454-6.PMID: 34504233; PMCID: PMC8429571.