HER2是幾種惡性腫瘤中過度表達的表皮生長因子受體（EGFR）家族的成員。HER2靶向治療常被用於胃癌和乳腺癌中，但一些研究表明HER2靶向治療在其他癌症中也有作用。這其中就包括涎腺導管癌（SDCs)，在基因分析研究中涎腺導管癌的出現通常與HER2的過表達或擴增有關。最近，新的第二代和第三代抗HER2藥物已經出現，包括 Ado-trastuzumab Emtansine （T-DM1）和Enhertu（ Fam-trastuzumab deruxtecan）。在乳腺癌和胃癌中，用這些新藥反覆靶向HER2受體已被證明是一種有效的治療策略，這表明這些藥物在涎腺導管癌的耐藥環境中也可能發揮著潛在作用。儘管迄今為止的文獻表明，T-DM1和Enhertu都有希望治療唾液腺癌症，但迄今為止還沒有研究去評估T-DM1治療失敗後， Enhertu的治療療效。
本報告描述了一名來自左腮腺多形性腺瘤伴HER2擴增的高級別IV期SDC患者。儘管患者對多種治療方案有初步反應，這些方案包括順鉑輔助放化療；Neratinib（Nerlynx）,Neratinib是HER2和EGFR激酶的雙重抑制劑；以及T-DM1，T-DM1是一種HER2靶向的單克隆抗體和微管毒素的抗體-藥物結合物,但患者病情仍在發生惡化；然後患者在接受Enhertu治療後上實現了持續的完全治療反應。
病例：
患者為一名67歲白人男性，症狀為左耳不適，面部麻痹。核磁共振（MRI）檢查結果顯示左側有一個3厘米的腮腺腫塊，沒有淋巴結腫大。患者進行核芯針穿刺活檢，病理結果顯示腺癌伴神經浸潤。患者接受腮腺切除術，結果與T4aN0 SDC 多形性腺瘤一致，並完成順鉑輔助放化療6周。9個月後，患者出現了嚴重的背痛。影像學檢查結果顯示患者出現新的T8椎體壓縮性骨折，與轉移性疾病和即將發生的脊髓壓迫有關。患者接受T5至T10脊柱後路融合術和T8肋骨橫突切除術。與原發腮腺腫瘤一致，手術病理檢查結果顯示為轉移性腺癌，免疫組化（IHC）結果顯示雄激素受體（AR）為陽性，ERBB2 （HER2）發生擴增，以及DNMT3A突變，腫瘤基因檢測結果顯示微衛星穩定（MSS）。通過免疫組化進行的額外HER2染色結果顯示>10%的SDC細胞中有強烈的周膜染色，評分為3+。
PET（正電子發射型計算機斷層顯像）結果顯示患者瀰漫性骨轉移病遍及頸椎、胸椎、左肩胛骨、肋骨和股骨頭。患者接受了額外的胸椎立體定向放射治療，並開始使用地諾單抗（Denosumab）進行骨定向療法。患者沒有接受AR靶向治療。鑒於患者已知的HER2擴增，患者也符合在SUMMIT臨床試驗中使用Neratinib的資格。儘管患者起初得到完全緩解，但治療開始7個月後，間隔對患者進行PET檢查結果顯示雙側肺結節的大小和數量在增加，因此終止了治療。鑒於病情惡化，患者被轉用T-DM1進行治療。患者接受T-DM1治療5個月後的隨訪PET結果顯示放射學完全緩解。但在T-DM1治療10個月後，PET檢測結果顯示肺結節和骨病的疾病負荷增加了。患者開始接受Enhertu進行治療，患者治療2個月後病情得到完全緩解（圖1）。在撰寫該本文時，患者在過去的7個月中PET結果顯示沒有任何復發或轉移的證據，患者繼續每4個月進行一次PET檢測。患者對藥物的耐受性很好;不良反應包括短暫性疲勞、1級噁心、嘔吐和胃輕癱。
圖1
討論：
本報告描述了一例HER2擴增的轉移性癌前多異型腺癌患者，患者在接受Enhertu治療後顯示病情完全緩解，儘管患者在接受Neratinib和T-DM1治療後病情發生了進展。據目前所知，還沒有類似的病例報告被報道出。
在藥理學上，Enhertu是一種抗體藥物結合物，由一個抗HER2抗體、一個肽連接物和一個拓撲異構酶I抑制劑組成。從結構上看，與以前的抗HER2藥物相比，該藥物經過優化，即使在HER2低表達的情況下也能提高療效。一般來說，該藥物的耐受性良好，但明顯的毒性反應包括骨髓抑制和間質性肺病。
據報道，在涎腺癌中HER2過度表達的患病率為7%至56%，並且已被證明因組織學亞型而異，在涎腺導管亞型中的患病率較高，這突出了腫瘤基因檢測在治療決策的實用性。NCI-MATCH試驗評估了T-DM1在HER2擴增的非乳腺癌和非胃食管惡性腫瘤中的療效，並發現了其在涎腺腫瘤中有持久部分反應的證據。在一項更大的Basket II期試驗中，10名HER2擴增的涎腺腫瘤患者接受了T-DM1治療。患者總體反應率為90%，並且50%的患者顯示完全緩解。然而，迄今為止，很少有研究評估了Enhertu對涎腺腫瘤的治療療效。在包括8例涎腺癌在內的異質性實體瘤隊列中評估Enhertu的初步結果顯示，HER2擴增的涎腺腫瘤患者對Enhertu有反應，但需要進一步研究。雖然患者接受Neratinib和T-DM1治療後病情發生了進展，但患者隨後接受Enhertu後病情得到了完全緩解，這表明該藥物在復發性HER2擴增性涎腺癌患者中具有潛在的治療作用。
在乳腺癌和胃癌治療中，Enhertu對先前治療後出現疾病進展的患者顯示出良好的治療療效。根據DESTINY-Breast01試驗數據顯示，Enhertu對已接受過T-DM1治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者顯示出持久的抗腫瘤活性。DESTINY-Gastric01試驗選擇了晚期胃癌或胃食管交界處腺癌患者，這些患者既往至少接受過2種治療方案，其中至少接受過1種包括抗HER2藥物。患者隨機接受Enhert或醫生選擇的化療方案。Enhert與客觀緩解率的增加和總生存率的改善有關。患者對Enhert的療效反應也表明，先前治療的耐藥性可能是通過HER2變異或下調以外的機制發生的。對其他藥物耐藥性可能是通過底物特異性藥物外排轉運體的表達增加而發生的，或者在對T-DM1耐藥的情況下，通過有絲分裂突變逃逸發生的。還需進一步研究來闡明耐藥性的機制。
本病例報告顯示，在復發、轉移性涎腺導管癌的情況下，患者對Enhert有完全治療反應，且毒性有限。該研究提示，HER2靶向治療可能作為涎腺導管癌的一種治療途徑，類似於目前用於HER2擴增的乳腺癌和胃癌的模式。
參考文獻：
Shukla ND, Chiang RS, Colevas AD. Metastatic Parotid Gland Carcinoma With ERBB2 Amplification With Complete Response to Fam-Trastuzumab Deruxtecan. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Feb;20(2):102-104. doi: 10.6004/jnccn.2021.7089. PMID: 35130504.