攜帶SMARCA4突變的肺癌患者約占非小細胞肺癌患者（NSCLC）的10%，有效的治療方法較少，且預後不良。本文病例報告了1例73歲男性，被診斷為攜帶SMARCA4突變的晚期肺腺癌。常規驅動基因突變檢測為陰性，腫瘤組織樣本免疫組化顯示BRG1蛋白（由SMARCA4編碼）缺失。除標準化療方案外，還加入程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑。經過3個周期的聯合治療，肺部原發腫瘤灶明顯縮小，但影像學雙肺基底段及胸膜下區出現間質異常。患者病情惡化，被診斷為免疫檢查點抑制劑相關性肺炎。鑒於胸部CT觀察到間質異常，停止聯合治療方案，根據指南使用皮質類固醇治療1周後，症狀無緩解，加用尼達尼布。經過上述治療，患者病情好轉，重新開始標準化療方案，並維持尼達尼布治療。患者臨床病情持續好轉，隨訪CT顯示間質異常明顯緩解，原發腫瘤病灶穩定。本文報告了1例攜帶SMARCA4突變的NSCLC患者，初始對化療和免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯合治療反應良好，隨後發生了免疫相關不良事件。尼達尼布作為一種多靶點抗纖維化藥物，有效治療免疫相關性肺損傷，並顯示出潛在的抗腫瘤作用。
背 景
非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總數的80%-85%，是世界上最常見的癌症之一，也是癌症相關死亡的主要原因。細胞毒性化療一直是其主要的治療選擇。近十年來，隨著腫瘤生物學知識的不斷深入和致癌驅動基因的發現，個體化靶向治療已成為NSCLC患者的一線治療選擇。然而，由於缺乏可作為治療靶點的基因突變，且部分患者存在耐藥性，靶向治療並非適用於所有患者。近年來，以免疫檢查點抑制劑(ICIs)為基礎的免疫治療，包括程序性死亡受體和配體1 (PD-1和PD-L1)抑制劑逐漸轉向一線治療，並被發現可顯著延長晚期NSCLC患者的生存期。儘管ICI治療取得了顯著療效，但仍存在若干挑戰，例如初始治療無效果(可歸因於某些患者潛在的低固有免疫原性)，以及儘管初始療效較好，但隨著時間推移出現獲得性耐藥性。此外，越來越多的證據報道了與使用這些藥物相關的急性或慢性臨床毒性，即免疫相關不良事件(irAEs)。
越來越多的研究表明，NSCLC與癌基因突變以及非致癌因素有關，如抑癌基因功能喪失或腫瘤微環境異常等。SMARCA4編碼腫瘤抑制因子和轉錄作用因子BRG1，是SWI/SNF染色質重塑復合體的一個亞基。SMARCA4通過改變核小體構象從而調節基因表達。SMARCA4突變常見於多種癌症，包括肺癌、結腸腺癌、膀胱尿路上皮癌和浸潤性乳腺導管癌，並且在約10%的NSCLC中被報道。伴有SMARCA4缺失的NSCLC與不良臨床結局相關，有效的治療方法尚未確定。最近的研究表明，ICI可能在攜帶SWI/SNF復合體突變的癌症患者中顯示出較好的治療效果。
病 例
患者男，73歲，因血痰3周到上海市東方醫院入院治療，無發熱、胸痛、呼吸困難、腹痛或噁心症狀。患者有約50包年的吸煙史。2022年4月胸部CT顯示左肺上葉舌段有腫塊，伴空洞形成和縱隔淋巴結腫大(圖1)。2022年4月28日，患者在全身麻醉下進行支氣管內超聲(EBUS)檢查，對腫大淋巴結進行細針抽吸活檢。
圖1 （A）患者的時間線。（B）一系列隨時間變化的具有代表性的不同截面胸部CT圖像。
活檢標本病理結果為低分化腺癌，免疫組織化學染色顯示:CK(+)、CK7(+)、TTF1(−)、NapsinA(−)、BRG1(−)、INI1(+)、Calretinin(−)、WT-1(−)、Ki-67(+，50%)、PD-1(lymphocyte+,10%)、PD-L1(polyclonal EIL3N)、腫瘤細胞(+)<1%。常規9種基因突變檢測(EGFR、KRAS、BRAF、HER2、NRAS、PIK3CA、ALK、ROS1和RET)未發現驅動基因變異。患者最終診斷為T3N3M0期，ⅢC期左上肺腺癌。
排除一系列禁忌證後，患者於2022年5月28日進行AP化療(培美曲塞二鈉，500mg/m2，第1天，每3周1次，聯合卡鉑，AUC為5 ~ 6，第1天，每3周1次)和卡瑞利珠單抗(抗PD -1, 2mg/kg，每3周1次)治療（圖1A）。在2022年8月16日準備第4輪聯合治療時，胸部CT掃描顯示原發腫瘤病灶顯著縮小，但雙肺基底段及胸膜下區出現間質異常（圖1B），並伴有呼吸窘迫。停止聯合治療，開始吸氧，並加用甲潑尼龍（40mg/day）（圖1A）。實驗室檢查示白細胞計數、c反應蛋白水平未見異常，血清腫瘤標誌物：癌胚抗原CEA 72.3ng/mL (0 ~ 5ng/mL)，涎液化糖鏈抗原KL-6 1454U/mL（0 ~ 200ng/mL）（圖2）。患者被診斷為卡瑞利珠單抗相關性肺炎3級。由於呼吸困難，未進行支氣管鏡檢查。皮質類固醇治療1周後，症狀無明顯緩解。依據影像學報告，決定使用尼達尼布(100mg, 2次/d)。皮質類固醇治療聯合尼達尼布治療1個月後，患者胸部影像學顯示的間質異常有所改善（圖1B）。於2022年9月22日重啟卡鉑聯合培美曲塞化療，並使用尼達尼布維持治療。在接下來的4個月隨訪中，患者臨床症狀進一步改善，間質異常和原發腫瘤病灶穩定（圖1），血清CEA和KL-6水平顯著降低（圖2）。
圖2 CEA和KL-6水平在患者病程中的變化。
討 論
SMARCA4基因位於染色體19q13，編碼BRG1蛋白。BRG1蛋白是SWI/SNF染色體重塑復合體的催化異二聚體的一個亞單位，具有ATP酶活性。SWI/SNF復合物由3個亞基組成：ATP酶催化亞基SMARCA4(BRG1)/SMARCA2(BRM)；高度保守的核心亞基SMARCB1(編碼INI1蛋白)、SMARCC1和SMARCC2；以及功能特異性輔助亞基PBRM1和ARID1A。本文患者腫瘤組織的免疫組化染色顯示BRG1表達缺失，提示SMARCA4缺失，INI蛋白的陽性表達也符合SMARCB1的高度保守特徵。SMARCA4具有多種生物學功能，通過染色質重塑參與調節基因表達、分化和轉錄。SMARCA4突變存在於多種癌症中，包括10%的NSCLCs。
在臨床特徵方面，大多數BRG1缺陷型NSCLC患者為吸煙者，通常在診斷時已處於晚期。既往的免疫組織化學(IHC)結果顯示，超過80%的NSCLC腫瘤可歸類為腺癌，儘管有一部分不表達甲狀腺轉錄因子-1 (TTF-1)，而TTF-1是一種特異性腺癌標誌物。這一發現與本文患者的病理結果一致。在NSCLC中，SMARCA4很少與某些靶向驅動基因(如EGFR、ALK、MET、ROS1和RET)共突變，但與其他基因突變(包括KRAS、TP53、STK11和KEAP1)共突變的頻率較高。在本文病例中，常規的9種驅動基因篩查結果為陰性，因此患者不適合接受靶向治療。SMARCA4突變與肺癌患者預後相關性日益受到關注。1項對晚期NSCLC的回顧性研究發現，與野生型組相比，SMARCA4突變型患者的總生存期較短，而BRG1-del組的生存期最差。此外，攜帶BRG1缺陷的NSCLC患者對傳統的鉑類化療反應不佳。這類癌症患者的特點是缺乏可作為治療靶點的基因突變、對化療不敏感、治療方案少和預後較差。
在本文病例中，患者接受化療和ICI聯合治療後，臨床症狀和原發腫瘤病灶在早期得到改善。多項研究表明，ICI相關免疫治療可改善SMARCA4突變型NSCLC患者的預後。Naito等人報告了1例無靶向驅動基因突變且PD-L1表達陰性的SMARCA4缺陷型NSCLC患者，該患者接受納武利尤單抗作為四線治療後持續緩解。這提示，對於PD-L1常表達為陰性的此類患者，ICI可能是一種潛在且有前景的方案。從機制上講，這一治療方案的益處可能與腫瘤突變負荷增加和腫瘤組織的免疫細胞浸潤有關。然而，其他研究表明，在SMARCA4突變的NSCLC患者中，ICI與改善臨床結局之間無明顯相關性。值得注意的是，ICI在這些患者中顯示出較差的治療效果，尤其是在攜帶KRAS共突變的患者中。這些研究結果相互矛盾的主要原因是大多數證據是來自回顧性研究和樣本量較小的病例報告。確定ICI治療SMARCA4突變型NSCLC患者的潛在機制，如腫瘤突變負荷和腫瘤微環境中的免疫細胞浸潤，可能對將從ICI獲益的SMARCA4突變型NSCLC患者分層具有重要意義。
ICI在腫瘤尤其是晚期腫瘤患者的治療中具有革命性意義，已逐漸成為腫瘤治療的核心支柱。然而，隨著ICIs在臨床的廣泛應用，其獨特的作用機制導致了越來越多的免疫相關不良事件(irAEs)。irAE可累及幾乎所有器官系統，發病時間差異較大，從給藥後數日至數月不等。雖然大部分的毒性是輕微和可逆的，但仍有0.3%~1.3%的irAEs是致命的，如免疫相關性肺炎，這是ICI發病和死亡的主要來源之一。最常見的臨床表現為乾咳、呼吸困難和氧飽和度下降。典型影像學表現為雙肺磨玻璃影，其他影像學表現包括間質性肺炎和機化性肺炎。超過85%的肺炎患者對糖皮質激素和ICI停藥有應答，但一些患者的影像學表現持續至少1~2年。
本文患者在首次抗PD-1治療後約3個月出現irAEs，胸部CT顯示雙肺基底段及胸膜下區出現間質異常，經皮質類固醇（ICI停藥）治療1周後，症狀無明顯緩解。患者接受皮質類固醇聯合尼達尼布治療，影像學有所改善。
尼達尼布是一種口服的多靶點細胞內酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，已廣泛應用於特發性肺纖維化(IPF)的治療。近年來，多項精心設計的臨床試驗發現，它可顯著降低用力肺活量的年下降速率，因此已被批准用於具有纖維化表型的慢性間質性肺疾病。然而，其在免疫相關性肺炎中的作用尚不清楚。Fang等人發現尼達尼布對靶向治療相關的間質性肺炎有顯著效果，並為不適合皮質類固醇治療的患者提供了有前景的方案。另1項研究報告，尼達尼布聯合皮質類固醇預防了IPF和NSCLC患者中由阿替利珠單抗(PD-L1抑制劑)誘發的肺炎。機制上，尼達尼布可通過促進血管正常化、增加腫瘤內免疫細胞浸潤和活化、上調腫瘤細胞表面MHC-I和PD-L1表達，從而減少PD-L1抑制劑導致的肺部併發症並增強ICI療效。本例患者在停用ICI並使用皮質類固醇治療1周後臨床症狀無明顯緩解。加用尼達尼布後，臨床症狀開始持續緩解，連續胸部CT顯示肺部病變明顯改善，為後續重新開始抗腫瘤治療提供了機會。
KL-6是黏蛋白MUC1和MUC16的細胞外域表位，主要在Ⅱ型肺泡上皮細胞和支氣管上皮細胞中表達。KL-6是肺纖維化診斷和預後的潛在血清生物標誌物。在本文患者中，KL-6水平在irAEs發生後顯著升高(irAEs與間質趨勢相關)，在尼達尼布治療期間下降，這與影像學改善一致。
尼達尼布最初作為一種抗腫瘤藥物開發，除了在肺纖維化治療中表現良好外，還因其多靶點功能而發揮了抗腫瘤活性的作用。1項針對復發性晚期NSCLC患者的多中心Ⅲ期臨床試驗(LUME-Lung1)顯示，尼達尼布聯合多西他賽是一種有效的二線治療方案，尤其是對於腺癌患者。1項薈萃分析報告，尼達尼布聯合多西他賽作為二線治療的效果良好，並且在PD-L1低表達的患者中顯示出更好的療效，以上研究報告都支持尼達尼布聯合多西他賽的臨床應用。在本文病例中，重新開始化療並繼續使用尼達尼布後，患者病情好轉，隨訪CT顯示原發腫瘤病變穩定。
本文研究有幾個局限性，儘管進行了常規9種致癌驅動基因突變檢測，但患者未接受SMARCA4檢測。IHC結果顯示BRG1蛋白（由SMARCA4編碼）缺失，SMARCA4突變是基於BRG1表達缺失。除腫瘤病變和腸道異常外，胸部CT顯示肺氣腫徵象，提示該患者可能因長期吸煙而患慢性阻塞性肺疾病(COPD)。然而，患者在COVID-19疫情期間未完成肺功能檢查。由於慢性阻塞性肺病的合併症，患者在發生irAEs時更容易出現呼吸困難。這也提醒在臨床環境中，面對此類患者時，需密切監測。
攜帶SMARCA4突變的NSCLC患者預後差，治療選擇少。ICI相關的免疫治療可能對這類癌症患者有潛在益處，但其副作用應密切監測。尼達尼布(Nintedanib)是一種抗纖維化藥物，已在irAEs治療中顯示出良好療效，並且具有潛在的抗腫瘤作用。抗纖維化藥物在腫瘤治療中的潛在協同作用，為預後不良的相關複雜疾病開闢了新的治療途徑。
參考文獻：Deng C, Deng G and Zhu X (2023) Case Report: Nintedanib for immune-related pneumonitis triggered by anti-PD-1 treatment in a patient with SMARCA4-mutant NSCLC: a case report. Front. Pharmacol. 14:1177329. doi: 10.3389/fphar.2023.1177329