近日，聯拓生物公布了infigratinib用於治療胃癌患者的IIa期概念驗證試驗頂線結果，並宣布其在中國獲得突破性療法認定，用於既往接受過至少兩線系統性治療的、伴有FGFR2基因擴增的局部進展期或轉移性胃癌或胃食管結合部（GEJ）腺癌患者。
聯拓生物公布了infigratinib用於治療胃癌患者的IIa期概念驗證試驗頂線結果，並宣布其在中國獲得突破性療法認定
CDE公示
聯拓生物執行長王軼喆博士表示：「在中國，胃癌患者數量正呈現出不成比例的急劇上升。在經現有方案治療後出現疾病進展的患者往往都面臨著預後不佳的困境。這項概念驗證試驗的頂線數據結果顯示，infigratinib有望作為三線或後線療法為胃癌患者帶來有意義的臨床獲益。我們期待在明年計劃啟動的II期研究中進一步評估infigratinib在該患者群體中的療效和安全性，以支持我們在中國的註冊審批。」
背 景
胃癌與FGFR2
成纖維生長因子受體（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）是酪氨酸受體激酶（RTKs）家族的一員。包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四種受體亞型。當FGFR與配體結合時，會誘導FGFR形成二聚體，並催化自身發生磷酸化，進而激活四個關鍵的下游信號通路：RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信號轉導子和轉錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）。當FGFR發生突變或者過表達時，會引起FGFR信號通路的過度激活，並進一步誘發正常細胞癌變。
FGFR與其介導的四條信號通路
胃癌是指原發於胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，在東亞國家和地區發病率最高，國家癌症中心發布最新數據顯示，胃癌在中國發病率為 28.68/100,000，在惡性腫瘤中排名第 3 位。2015 年年齡標準化的 5 年總生存（overall survival，OS）率僅為 35.1%，疾病負擔仍然較重。一項研究對中國 5557 個不同類型的實體瘤進行了NGS測序，9.2% 的患者檢出了FGFR1-4變異，幾乎在所有類型的實體瘤中都會檢出，最常見的是子宮內膜癌（22.2%），其次是肉瘤（17.3%）、乳腺癌（13.2%）、胃癌（12.2%）等。在胃癌中FGFR2是最常見的基因變異，其次為FGFR1。基因變異類型常見擴增。
實體瘤中FGFR1-4變異頻率和變異類型的相對分布
Infigratinib（英菲格拉替尼）
Infigratinib是一種口服的、ATP競爭性的成纖維細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶向纖維細胞生長因子受體（FGFR）蛋白，阻斷下游活性。
Infigratinib
在臨床研究中，infigratinib在膽管癌中顯示出具有臨床意義的腫瘤縮小率（客觀緩解率）和反應持續時間。2021 年 5 月，FDA加速批准infigratinib用於治療先前接受過治療的局部晚期或轉移性膽管癌患者，這些患者具有FGFR2融合或重排。然而，2022 年 10 月，聯拓生物稱其合作夥伴BridgeBio Pharma通知，預計因商業原因要求撤回在美國的新藥申請。2022 年 12 月，Helsinn Birex Pharmaceuticals撤回了infigratinib用於治療攜帶FGFR2融合或重排的晚期膽管癌患者歐洲上市許可申請。
FDA加速批准infigratinib用於治療先前接受過治療的局部晚期或轉移性膽管癌患者，這些患者具有FGFR2融合或重排
在中國，英菲格拉替尼已經於 2021 年 12 月經海南省衛生和健康委員會和海南省藥品監督管理局批准，用於治療攜帶FGFR2基因融合或重排且既往接受過治療的、不可切除的局部晚期或轉移性膽管癌患者。目前正在對局部晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌以及伴有FGFR基因組突變的其他晚期實體瘤進行臨床研究評估。此次突破性療法認定是基於IIa期試驗（NCT05019794）的頂線數據。
獲批依據
研究概覽和入組標準
NCT05019704是一項多中心、開放標籤、單臂IIa期研究，旨在評估infigratinib在既往接受過至少兩線系統性治療的、伴有FGFR2基因擴增的局部進展期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌，或具有其它FGFR基因變異的晚期實體瘤患者中的療效和安全性。該研究包含具有上述適應證的兩個隊列（籃子試驗）。其中，胃或胃食管結合部腺癌隊列入組標準為：經組織學或細胞學證實的局部晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌；局部晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌二線及以上治療失敗；願意在中心實驗室通過FISH（螢光原位雜交）檢測FGFR2基因擴增。實體瘤隊列入組標準為：經組織學或細胞學證實的除CHOL（膽管癌）和UC（尿路上皮癌）之外的局部晚期或轉移性實體瘤；入組患者必須沒有對應的標準抗癌治療，或對治療不耐受，或研究者認為不符合特定形式的標準治療；本地實驗室或中心實驗室提供的FGFR1、FGFR2或FGFR3融合/重排和激活突變的證明（FISH/NGS/PCR均可）。入組研究的患者還應攜帶可測量病灶（RECIST v1.1標準），ECOG評分為 0 或 1 。
NCT05019704研究和關鍵入組標準
關鍵排除標準包括：三年內有其它原發惡性腫瘤史，但充分治療的宮頸原位癌、非黑色素瘤或任何不需要在研究期間進行復發治療的腫瘤可以入組；接受過絲裂原化蛋白激酶或選擇性FGFR抑制劑治療；有症狀的中樞神經系統轉移。
入組患者每天口服 125 mg infigratinib，服用三周後停藥一周（每四周為一個治療周期）。
基線特徵和研究終點
在試驗的IIa期部分，57.1% 的患者既往接受過 2 線治療，33.3% 的患者既往接受過 3 線治療，9.5% 的患者既往接受過 3 線以上治療。研究的主要終點是ORR（客觀緩解率），次要終點包括DOR（緩解持續時間）、DCR（疾病控制率）、BOR（最佳總體療效）、PFS（無進展生存期）、OS（總生存期）、安全性數據和藥代動力學。
研究終點
研究結果
經治的、攜帶FGFR2基因擴增的局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的ORR為 25.0%（n = 20），中位DOR為 3.8 個月。所有級別最常見的（大於或等於20%）治療期間出現的不良事件包括高磷血症、貧血、丙氨酸氨基轉移酶及天冬氨酸氨基轉移酶水平升高、白細胞計數下降、中性粒細胞計數減少、腹瀉、便秘、掌跖紅腫綜合症、脂肪酶增加、血清鹼性磷酸酶增加，以及血膽紅素水平升高。
總 結
基於上述試驗數據，中國國家藥品監督管理局（NMPA）授予了infigratinib用於FGFR2擴增胃癌治療的突破性療法認定。在中國，突破性療法認定的目的是加快那些已被初步證明優於現有治療方案的、用於治療嚴重和危及生命的疾病的研究性療法的開發和審評。除了獲得潛在的加速審批外，被授予突破性療法認定的藥物還能獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心的額外溝通渠道和技術指導。聯拓生物預計將與研究者合作，在即將召開的醫學大會上發布該臨床試驗的詳細結果，並計劃在 2024 年上半年啟動infigratinib治療伴有FGFR2基因擴增的局部晚期或轉移性胃癌患者的關鍵性II期試驗，以支持其在中國的上市審批。
參考文獻：
[1]Infigratinib Receives Breakthrough Therapy Designation in China for Gastric Cancer.https://www.onclive.com/view/infigratinib-receives-breakthrough-therapy-designation-in-china-for-gastric-cancer
[2]聯拓生物官網 https://investors.lianbio.com/
[3] Infigratinib in Subjects With GC or GEJ With FGFR2 Amplification or Other Solid Tumors With Other FGFR Alterations (FGFR).https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05019794
[4]Gu W, Yang J, Wang Y, Xu J, Wang X, Du F, Hu X, Guo H, Song C, Tao R, Zhang X. Comprehensive identification of FGFR1-4 alterations in 5 557 Chinese patients with solid tumors by next-generation sequencing. Am J Cancer Res. 2021 Aug 15;11(8):3893-3906. PMID: 34522456; PMCID: PMC8414391.