表1. 林奇綜合徵相關腫瘤譜和MMR基因胚系突變發生率

Latham等人的研究表明，在泛癌種中，dMMR表型可以預測LS，在通常與林奇綜合徵無關的癌症（如乳腺癌和肉瘤）中，通過dMMR/MSI檢測，能夠將林奇綜合徵患者識別出來。迄今為止，肉瘤不屬於窄譜或廣譜LS相關腫瘤，而其他罕見的遺傳性疾病，如I型神經纖維瘤病（NF1基因），先天性視網膜母細胞瘤（RB1基因），Li-Fraumeni綜合徵（TP53基因）等，通常與特定的組織學亞型有關。

儘管有少數關於林奇綜合徵患者表現為肉瘤的病例報道和小型回顧性隊列研究，但缺乏該人群數據。本綜述旨在對文獻進行系統回顧，包括病例報道、前瞻性和回顧性隊列研究，來提供林奇綜合徵患者肉瘤的臨床和生物學數據。

研究結果

文獻和患者篩選

圖1展現了納入流程。在1991年至2022年6月的文獻中，44篇符合條件，共納入95例患者，其人口統計學、組織學和遺傳學信息見表2。

圖1. 納入流程

表2. 患者特徵

人口統計

95例林奇綜合徵患者符合納入標準，中位年齡為45歲（15-80歲）。62例患者有性別信息，35例為男性，27例為女性（男女比例為1.3：1）。49例患者有部位信息，其中26例腫瘤位於四肢（53%），12例位於軀幹（24%），8例位於腹部（16%）（4例腹膜後，3例消化器官，1例骨盆），3例位於頭頸部（6%）。2例橫紋肌肉瘤位於非典型位置（心內和心包）。

組織學

81例患者肉瘤組織學類型可及。75例為軟組織肉瘤（STS）（93%），6例為骨肉瘤（7%）。在75例STS中，最常見的亞型是未分化多形性肉瘤（UPS），有10例（12%），其次是9例平滑肌肉瘤（11%）、8例橫紋肌肉瘤（10%，包括5例多形性橫紋肌肉瘤、2例非特定橫紋肌肉瘤和1例梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤）和8例脂肪肉瘤（10%，4例非特定、2例多形性、1 例高分化和1例黏液樣脂肪肉瘤）。7例（9%）STS沒有精確的解剖病理信息，被歸類為「非特定肉瘤」。較少見的亞型包括血管肉瘤（N=5，包括血管肉瘤3例，內膜肉瘤1例，惡性血管外皮細胞瘤1例），血管周上皮樣細胞腫瘤（PEComa）1例，葉狀肉瘤1例。6例原發性骨肉瘤中，5例為骨肉瘤（83%），1例為軟骨肉瘤。

個人和家族史

64%的患者（n = 61）除肉瘤外的癌症個人史信息可及，其中66%（n = 40）患有其他癌症。在這些患者中，98%（n=39）罹患LS相關癌症，83%（n=33）罹患結直腸癌，68%（n=27）罹患1種其他癌症（21例結直腸癌、2例皮膚腫瘤、1例膀胱癌、1例卵巢癌、1例男性乳腺癌和1例子宮內膜癌）。在罹患多種其他癌症的患者（n=13）中，92%（n=12）罹患結直腸癌。報告了不屬於窄譜或廣譜的癌症：4例胰腺癌，3例膀胱癌，2例前列腺癌，2例男性乳腺癌，1例腎癌和1例白血病。

40%的患者（n=38）癌症家族史信息可及，其中98%（n=37）家族史陽性，符合阿姆斯特丹I和/或II標準。在這些患者中，100%有多個親屬患有LS相關癌症，其中97%（N = 36）為結直腸癌。家族史中報告了LS經典譜以外的癌症，包括膀胱癌，女性和男性乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和腎癌。

最後，在個人或家族史信息可及的患者中（n=61），85%（n=52）至少有一種個人或家族癌症史。

胚系突變

87例患者（67例STS，6例骨肉瘤和14例未知）有MMR基因缺陷信息（MLH1，MSH2，PMS2，MSH6基因或EPCAM基因3'缺失），其中46例患者（53%）有精確的突變命名。在有胚系突變數據的患者中，50例（57%）肉瘤（47例STM和3例骨肉瘤）患者攜帶MSH2胚系突變。此外，MLH1、MSH6和PMS2突變分別見於26例（30%）、6例（7%）和4例（5%）患者。1例患者攜帶EPCAM胚系突變。在突變信息可及的STS（N = 67）中，40例患者攜帶MSH2胚系突變（60%）。在骨肉瘤患者中，3例攜帶MLH1突變，3例攜帶MSH2突變。

MMR/MSI

39%的患者（N = 37）有MMR蛋白表達檢測結果，其中81%（N = 30）為dMMR。大多數病例報道未報告MSI狀態，30例患者（32%）有MSI數據，其中77%（N = 23）為MSI-H，23%（N = 7）為MSS。在同時具有MMR/MSI狀態信息的患者（N = 22）中，82%（N = 18）兩個檢測結果一致，18%（N = 4）非典型（2例dMMR/MSS，1例pMMR/MSI-H，1例僅hMSH6缺失），如表3所示。

表3. MMR IHC檢測和MSI檢測結果

治療

23例患者（26%）治療方案和/或結局數據可及。其中，18例獲益於手術：7例僅接受手術治療，11例接受手術+（新）輔助放療和/或化療。15例患者生存數據（總生存期或無病生存期）可及。中位隨訪時間為17個月（範圍為1至60個月）。在STS中，5例在隨訪期間死於疾病，10例在隨訪結束時（範圍為6至51個月）存活：7例未出現局部復發或遠處轉移，1例局部復發，2例出現異時性轉移。有關化療和/或放療敏感性的數據往往不完整或未進行監測。

在最近的研究中，一項病例報道提到了免疫檢查點抑制劑 （ICI） 在這類患者中的療效數據。一例轉移性多形性橫紋肌肉瘤，MSI-H，突變腫瘤負荷中等（5.6個突變每兆鹼基），腫瘤細胞PD-L1表達60%，使用納武利尤單抗（抗PD-1單抗）治療，2個月後，達到完全緩解，並維持了1年。第二例患者接受ICI輔助治療，但沒有報告分子或結果數據。在幾項研究中，患者腫瘤突變負荷（TMB）為5.6至21.3個突變每兆鹼基（mut/mBase），腫瘤細胞PD-L1表達為0%至90%。

討 論

本綜述收集了林奇綜合徵患者肉瘤數據，據我們所知，是這方面最大的系統綜述。44 篇已發表文獻報告了95例林奇綜合徵患者肉瘤事件（89例經典林奇綜合徵和6例Muir-Torre亞型）。這些患者肉瘤發病年齡（中位年齡45歲）比一般人群通常的肉瘤發病年齡（STS中位年齡60歲）小，這與遺傳易感因素相關其他腫瘤一致。只有1例肉瘤是輻射引起的。

與在一般人群（非LS人群）中一樣，在LS患者中，STS發病率似乎高於骨肉瘤，儘管患者數量較少，需要謹慎解釋這些數據。腫瘤位置與非LS人群一致，大多數腫瘤發生在四肢。與非LS肉瘤一樣，最常見的STS亞型是脂肪肉瘤、未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤，但與散發性肉瘤相比比例較低（分別為25%、22%和17%）。有趣的是，本研究隊列中橫紋肌肉瘤（成人型多形性）比例較高（10%），而在散發性STS中，多形性橫紋肌肉瘤較為罕見（通常占成人STS的<1%）。在這些橫紋肌肉瘤中，63%發生在MHS2胚系突變的患者中。需要注意的是，沒有報告腺泡狀橫紋肌肉瘤和具有特異性易位的橫紋肌肉瘤。儘管骨肉瘤的數量較少（n = 6），但值得注意的是，沒有報告尤文肉瘤，而本研究未限制患者年齡。

在本研究隊列中，個人和家族史都與LS患者通常情況一致：親屬罹患的癌症多為結直腸癌或LS相關癌症。本研究中大多數信息可及的患者（66%）患有LS相關癌症，其中結直腸癌占比最高。

既往研究（主要為結直腸癌患者）表明，較多LS患者攜帶MLH1（40%）或MSH2（34-36%）胚系突變，而最近有研究也納入了非結直腸癌（CRC）患者，NGS分析發現，LS患者MSH6 胚系突變發生率最高（29%），其次是PMS2（24%），MSH2（23%）和MLH1（22%）。這與本研究隊列形成對比，本研究中，57%的肉瘤患者攜帶MSH2胚系雜合突變。在兩個回顧性隊列（N = 24，MSH2突變發生率58%；N=58，MSH2突變發生率62%）和一個前瞻性隊列（N=14， MSH2突變發生率57%）中也觀察到相似比例。考慮到Muir-Torre人群中，MSH2突變攜帶者的比例較高（42%），本研隊列MSH2胚系突變患者占比較高的原因可能是存在Muir-Torre患者。應該注意的是，在本研究隊列中，如果排除Muir-Torre患者，攜帶胚系MSH2突變的患者比例沒有差異。

本綜述納入了2000年至2022年間95例LS患者肉瘤。有趣的是，納入的患者中有一半是在過去五年中報告的，提示這一領域受到越來越多的關注。儘管在非結直腸癌/子宮內膜癌中，dMMR/MSI-H表型對林奇綜合徵具有預測價值，但在常規實踐中，肉瘤不系統篩查dMMR/MSI-H表型，這可能導致LS肉瘤診斷不足，解釋了該特定人群數據的罕見性。

在本研究隊列中，7例患者具有MSS表型，攜帶MMR基因胚系突變。目前，MSI-PCR檢測使用的是經驗證的Pentaplex panel，在20世紀90年代末開發用於CRC。然而，這5個微衛星位點可能無法完美反映整體腫瘤微衛星不穩定性，特別是在CCR之外。類似地，MMR-IHC檢測僅在結直腸癌、腸癌、子宮內膜癌、胃癌和食管癌以及膠質母細胞瘤中經過驗證。儘管在Latham等人的研究中，對非典型LS腫瘤的敏感性為98.2%，但不建議將其常規用於其他腫瘤類型（胰腺癌、前列腺癌和肉瘤等）。迄今為止，還沒有設計用於非CRC腫瘤的MSI/MMR評估方法。這可能導致肉瘤MSI檢測出現假陰性結果，在Shigematsu等人的研究中，一例患者肉瘤pMMR ，而其他惡性腫瘤dMMR。

大多數患者缺乏有關生存結局和治療結局的數據，且往往不完整。總生存期和無病生存期的分析可能受到伴有的LS相關癌症演變（死亡、復發）的影響，這些因素可能導致偏倚。LS腫瘤中常用的預後標誌物能否用於LS肉瘤，缺乏可靠的數據。有研究顯示，在肉瘤中，MSI-H可能與預後不良有關，應進行相關研究，帕博利珠單抗可用於治療MSI-H實體瘤。一項研究納入了小隊列STS患者（N = 57），發現MSH2低表達與較差的OS相關（18個月 vs hMSH2表達正常的STS為68個月）。

關於ICI療效預測標誌物，dMMR肉瘤的腫瘤突變負荷（TMB）高於pMMR肉瘤（16 vs 4.6 mut/mBase），儘管dMMR肉瘤的中位TMB仍然明顯低於dMMR腫瘤（28 mut/mBase）。Tlemsani等人的病例報道中，患者經納武利尤單抗治療達到完全緩解的原因之一可能是TPS評分相對較高（60%）。基於這些結果，以及最近FDA批准帕博利珠單抗用於治療MSI-H或TMB-H不可切除或轉移性實體瘤，在沒有更好方案的情況下，免疫檢查點抑制劑可能是LS患者MSI-H或TMB-H轉移性肉瘤的較好治療選擇。

本研究數據需要謹慎解釋，原因如下。首先，發表和納入文獻數量較少，可能存在發表文獻偏倚或「抽屜效應」。其次，本綜述肉瘤納入基於林奇綜合徵背景，一些文獻可能缺乏詳細信息。第三，患者數量較少，納入人群具有異質性，只能進行描述性陳述，不能對林奇綜合徵患者中肉瘤的發病率進行統計學評估。第四，肉瘤組織病理學的準確性需要在專業肉瘤中心進行校對，而大多數患者沒有這類信息。最近，WHO更新了肉瘤分類。根據新分類，五例被歸類為惡性纖維組織細胞瘤的患者被重新歸類為未分化多形性肉瘤（UPS）。最後，腫瘤遺傳數據質量具有異質性。大多數病例報道沒有提及或僅部分提及有關MMR基因突變的精確數據，有51例患者數據可及（見表1）。此外，沒有報告肉瘤易感性相關基因檢測數據（特別是TP53基因）。只有六例患者專門提到了變異致病性（根據ACMG分類）。

雖然目前尚不認為肉瘤是LS相關腫瘤，但越來越多的文獻表明，LS可能與肉瘤發生相關。本綜述首次系統描述了這些腫瘤的特徵，在發展為肉瘤的LS患者中，發生率最高的是MSH2胚系突變（57%），橫紋肌肉瘤（10%）占比較高，且與大多數LS相關腫瘤一樣，很多具有dMMR（81%）或MSI-H（77%）表型。這些探索性結果可能鼓勵腫瘤專家對肉瘤進行MMR/MSI檢測，尤其是對於多形性橫紋肌肉瘤年輕患者。如果軟組織腫瘤患者檢出MSH2突變，應諮詢腫瘤遺傳學家。需要進一步開展前瞻性和更大隊列研究，來評估與林奇綜合徵的相關性，並探索預後和預測標誌物。

參考文獻：

François P, Thibaud V, Pierre VP, Marion J, Delphine B, Frederic C, Christine C, Janick S, Rosine G, Nadim F. Special features of sarcomas developed in patients with Lynch syndrome: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Jun 8:104055. doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104055. Epub ahead of print. PMID: 37301271.