SMARCA4缺失型非小細胞肺癌（NSCLC）是一種預後較差的侵襲性腫瘤。一些研究強調了其免疫化學、病理生理學和潛在機制，但對明確治療的研究較少。本文報告了1例69歲男性，患有異質性SMARCA4缺失型NSCLC。患者最初表現為頸部淋巴結腫大。免疫組織化學染色和基因組分析證實了SMARCA4缺失型NSCLC的診斷。該患者對免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗反應良好。但在治療過程中出現了病理表現各異的新發病灶，對納武利尤單抗的反應也不盡相同。患者從初診起存活了3年以上。該病例顯示了納武利尤單抗治療SMARCA4缺失型NSCLC患者的療效。
背 景
SMARCA4 (BRG1)是SWI/SNF染色質重塑復合物的一個亞單位，其通過ATP依賴性方式破壞組蛋白-DNA接觸來影響轉錄調控。SWI/SNF復合物的催化亞基SMARCA4發生缺失或突變與幾種癌症的發生有關，如卵巢高鈣血症型小細胞癌(SCCOHT)、髓母細胞瘤、肺癌和胰腺癌等。SMARCA4在原發性肺腫瘤中通常被認為是一個抑癌基因，其對基因表達的調控，生長停滯和細胞衰老至關重要。因此，SMARCA4是癌症進展中的一個關鍵實體。
最近，WHO第5版胸部腫瘤分類將其分為胸部SMARCA4缺失的未分化腫瘤(SMARCA4 DUT)和SMARCA4缺失的非小細胞肺癌(SMARCA4-dNSCLC)。兩者都與吸煙和男性（居多）有關。在NSCLC中，通常通過評估分子標誌物來決定臨床實踐。SMARCA4-dNSCLC缺少可作為靶點的致癌驅動基因變異(如表皮生長因子受體[EGFR]、間變性淋巴瘤激酶[ALK]和c-ros癌基因1 [ROS1])。目前SMARCA4-dNSCLC尚無標準治療方案。本文報告了1例異質性SMARCA4-dNSCLC患者，對納武利尤單抗有不同的反應。
病 例
患者男，69歲，最初因頸部淋巴結腫大到台灣台南奇美醫療中心就診（患者的臨床病程見圖1）。胸部CT顯示頸部、縱隔及腹部有多發淋巴結腫大，右肺上葉和左肺上葉肺結節。通過縱隔切開術進行了淋巴結活檢，病理學顯示為轉移性癌(圖2A)。腫瘤細胞對CK7具有免疫活性；CK20、P40、CD34、CD5局灶陽性；而TTF-1、Claudin4、SALL4、SOX2和SMARCA4呈陰性(圖2)。腫瘤細胞的PD-L1表達也較低(PD-L1 22C3免疫組織化學聯合陽性評分< 1)。為了識別出可操作突變，使用CGP全面基因組測序技術對腫瘤活檢標本進行檢測。基因組分析顯示腫瘤突變負荷高(TMB, 16.9 muts/Mb)，並鑑定出40個非同義突變。其中，SMARCA4的雙等位基因功能缺失突變以及其他4種突變(BARD1、ERBB3、MED12和TP53)被認為是有臨床意義的基因變異(表1)。在4號染色體上發現一個編碼INPP4B基因的擴增基因組區域，拷貝數為13。發現11個雜合缺失基因(FBXW7、RAD50、CDKN2A、PTCH1、TSC1、FLCN、TP53、PALB2、SMAD4、SMARCA4和STK11)。患者接受了6個周期的環磷醯胺、多柔比星和順鉑治療。治療後腫瘤縮小。將化療方案改為順鉑40 mg/m2聯合納武利尤單抗140 mg，每3周1次，共6個周期。胸部CT顯示主腫瘤、縱隔腫塊和頸部淋巴結進一步縮小。之後，將治療方案改為納武利尤單抗單藥治療，每3周1次，每次140 mg，持續3個月。胸部CT顯示右肺上葉結節緩慢增大，其他病灶保持穩定。患者進行電視胸腔鏡下右肺上葉增大結節肺段切除術及淋巴結清掃術。此次病理結果顯示為腺癌(圖2C)。腫瘤細胞TTF-1陽性；CD117、p40弱陽性；SMARCA4仍為陰性(圖2D)。患者接受了4個周期的長春瑞濱聯合順鉑化療。同時使用納武利尤單抗140 mg每3周1次維持20個月。胸部CT提示右上肺一個病灶增大，其餘病灶穩定。患者進行電視胸腔鏡下楔形切除術。這次的病理學結果顯示為低分化癌(圖2E)。免疫組織化學檢測顯示：腫瘤細胞CK7陽性；偶見p40陽性；但TTF-1、CK20、CD5和SMARCA4非陽性(圖2F)。然而，儘管將化療方案改為納武利尤單抗聯合培美曲塞，隨後又改為納武利尤單抗聯合吉西他濱，但這次腫瘤進展迅速，患者病情惡化。患者自初診起存活了37個月。
圖1患者臨床病程的時間軸
圖2 患者病程的細胞表征
表1 腫瘤活檢標本NGS檢出的基因突變
討 論
胸部SMARCA4缺失型腫瘤分為2種類型：SMARCA4缺失型胸腔肉瘤和SMARCA4-dNSCLC。WHO第5版胸部腫瘤分類將其分為SMARCA4 DUT和SMARCA4-dNSCLC。SMARCA4 DUT好發於肺實質外，多見於縱隔，常累及鄰近結構（如氣道、食道或胸腺）。其也可能出現在肺實質、肺門或胸膜，伴或不伴胸壁浸潤，並高度提示腹膜轉移。SMARCA4-dNSCLC主要發生在肺內，常表現為侵襲胸膜和血管結構。SMARCA4 DUT和SMARCA4-dNSCLC均與吸煙和男性（居多）相關。形態學上可見這兩個實體之間的重疊；然而，兩者之間的確切聯繫仍在研究中。
由於SMARCA4-dNSCLC的低分化和橫紋肌樣形態需要考慮廣泛的鑑別診斷，因此經常需要一個全面的IHC組合來幫助診斷SMARCA4-dNSCLC。鑑別診斷包括神經內分泌癌、大細胞癌、淋巴瘤、NUT癌、黑色素瘤和各種其他肉瘤。此外，還可以通過多種免疫組織化學染色來鑑別SMARCA4-dNSCLC和SMARCA4 DUT，如CD34、Claudin4、SOX2和SALL4，這些染色通常在SMARCA4 DUT中呈強陽性，但在SMARCA4-dNSCLC中則不然。本文患者儘管CD34呈弱陽性，但Claudin4、SOX2和SALL4均呈陰性，證實了SMARCA4-dNSCLC的診斷。
SMARCA4-dNSCLC是一種新的疾病實體，其侵襲性強、預後較差。據報道，這些患者的特徵包括男性、年輕、吸煙，中位生存期為6個月，標準治療方案尚未確定。SMARCA4-dNSCLC腫瘤均缺乏肺腺癌中可靶向的常見基因變異，如EGFR突變、EML4-ALK重排和ROS1重排。在SMARCA4缺失型腫瘤的臨床前模型中，CDK4/6、ATR、AURKA和EZH2抑制劑顯示出抗腫瘤活性。一些病例表明SMARCA4-dNSCLC對鉑類化療敏感。SMARCA4/BRG1低表達是NSCLC患者對鉑類化療敏感性增加的預測性生物標誌物，其可能的機制是DNA修復缺陷導致BRG1敲低的肺癌對順鉑敏感，因此需要進一步研究以鉑類為基礎的化療和其他靶向DNA修復的治療方法。
最近，一些病例報道顯示，使用免疫檢查點抑制劑治療胸部SMARCA4缺失型腫瘤有效。本文表2中總結了各種治療方法及其對SMARCA4-dNSCLC和SMARCA4 DUT患者的影響。Naito等人報道了1例使用納武利尤單抗作為四線治療的43歲男性SMARCA4-dNSCLC患者。全外顯子組測序顯示，儘管缺乏PD-L1表達，但TMB仍較高。該患者在接受22劑納武利尤單抗治療後，腫瘤持續縮小，疾病控制維持了14個月以上。Henon等人報道了1例SMARCA4缺失型惡性橫紋肌樣瘤患者，該患者接受帕博利珠單抗治療後達到持久緩解。治療11個月後患者達到部分緩解(72%)，TMB顯著降低，免疫組織化學染色顯示PD-L1呈陰性。在另一個病例中，最初不可切除的胸部SMARCA4缺失型NSCLC患者使用納武利尤單抗治療，之後成功切除病灶，隨後進行輔助化療。CHOICE-01是一項Ⅲ期研究，比較了一線化療分別聯合特瑞普利單抗組和安慰劑組，治療非EGFR/ALK突變的晚期NSCLC患者。該研究的一項生物標誌物分析顯示，攜帶SMARCA4突變的特瑞普利單抗組患者的無進展生存期明顯較好。SMARCA4缺失型腫瘤具有較高的TMB，主要是由無義突變和移碼突變導致的雙等位基因失活，較少出現的錯義突變、剪接位點突變、雜合缺失或單獨缺失，或伴有二次突變。本例患者腫瘤細胞表現為PD-L1低表達和TMB-H。TMB-H或許可以解釋患者對免疫治療的長時間持續應答。有趣的是，對於本文患者，下一代測序（NGS）顯示STK11雜合缺失，而這與免疫檢查點抑制劑耐藥相關。據報道，SMARCA4突變的NSCLC患者常存在TP53、KRAS、CDKN2A和STK11共突變。本文病例中，SMARCA4和STK11共突變似乎不影響免疫檢查點抑制劑的治療效果。
表2 比較各種治療對SMARCA4-dNSCLC和SMARCA4 DUT的效果。
在5.5%可評估的肺腺癌或鱗狀細胞癌患者中觀察到SMARCA4完全缺失。在SMARCA4缺失的腺癌患者中，80%為TTF1呈陰性。在本文病例中，儘管肺腫瘤細胞的TTF-1染色不同，但腫瘤的形態明顯不同於SMARCA4缺失型胸腔肉瘤，這證實了SMARCA4缺失型NSCLC的診斷。本文患者有多個肺部病變，TTF-1部分陽性，部分陰性。初始TTF-1陰性病灶對納武利尤單抗治療反應良好。但患者出現耐藥性，並出現TTF-1陽性的第2個病灶。最後一個難治性病灶TTF-1再次轉陰。雖然SMARCA-4的免疫組織化學染色始終為陰性，但TTF-1的染色隨時間而變化。TTF-1免疫染色與檢查點抑制劑治療反應之間的關係尚不清楚，需要進一步研究。
總之，對於低分化肺癌或組織學不典型肺癌患者，應注意胸部SMARCA缺失型NSCLC的診斷。NGS技術可能有助於制定患者的治療方案。目前尚無針對胸部SMARCA4缺失型腫瘤的明確治療方法。本文報道了1例對納武利尤單抗有長期應答的SMARCA4-dNSCLC患者病例。仍需要對SMARCA4-dNSCLC患者開展更大規模的研究來驗證免疫檢查點抑制劑的療效。
參考文獻：Lin YT, Li CF, Wu HC, Jan YH, Kuo YH. Case report: Heterogenous SMARCA4-deficient thoracic non-small cell lung carcinoma with various responses to nivolumab. Front Immunol. 2023 Mar 27;14:1131448. doi: 10.3389/fimmu.2023.1131448. PMID: 37051241; PMCID: PMC10083322.