根據 2023 年歐洲肺癌大會（ELCC）上彙報的 2 期試驗（ChiCTR2200060151）的數據，伏美替尼（AST2023）聯合埃克替尼（Conmana），在EGFR突變陽性、伴有包括中樞神經系統（CNS）轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療中產生了療效。
伏美替尼聯合埃克替尼在EGFR突變非小細胞肺癌一線治療中的作用
在 2022 年 11 月 30 日的數據截止時，中位隨訪時間 230 天，接受雙藥治療的患者（n = 18）尚未達到研究者評估的中位無進展生存期（PFS）。此外，確認的客觀緩解率（ORR）為 88.9% ，16 名有反應的患者均取得了部分緩解；疾病控制率（DCR）100%。所有患者均實現腫瘤體積縮小，中位最佳百分比變化為 -34.4%（範圍 -76.1%至-27.1%）。值得注意的是，在基線期發生CNS轉移的 15 例患者中，聯合用藥的ORR為 86.7% ，DCR為 100% 。
基線期發生CNS轉移的患者中研究人員確定的腫瘤緩解情況
這項研究目前正在進行中，未來將評估更多的結果。這項研究可能有助於闡明雙重EGFR TKI聯合治療在一線治療中的作用。
背 景
伏美替尼
2021 年 3 月，伏美替尼正式在中國獲批上市，用於治療既往接受過EGFR靶向治療失敗的，T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。2022 年 1 月 1 日起，伏美替尼二線治療適應證正式被納入國家醫保報銷範圍。2022 年 6 月，再次傳來喜訊，伏美替尼斬獲EGFR 19外顯子缺失（19DEL）或 21外顯子（L858R）晚期非小細胞肺癌一線治療。2023 年 3 月 1 日起，一線治療適應證正式被納入國家醫保報銷範圍。2022年 5 月，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）公示將伏美替尼治療EGFR 20外顯子插入突變晚期NSCLC納入突破性治療品種。另外，2023 CSCO非小細胞肺癌診療指南針對EGFR敏感突變NSCLC的一線治療：新增「伏美替尼」作為I級推薦。
2023CSCO非小細胞肺癌診療指南
先前來自 3 期FURLONG試驗（NCT03787992）的數據表明，在EGFR突變的NSCLC患者中，高度腦滲透的泛EGFR TKI伏美替尼與吉非替尼（易瑞沙）相比，存在PFS的改善，分別為 20.8 個月（95% CI，17.8-23.5）和 11.1 個月（95% CI，9.7-12.5）（HR，0.44；95% CI，0.34-0.58；P < 0.0001）。
3期FURLONG試驗（NCT03787992）的PFS數據
另外，CSCO指南指出：三代EGFR-TKI，如伏美替尼對中樞神經轉移病灶有效率高，寡進展/CNS進展的患者亦推薦行驅動基因檢測，輔助指導後續治療。
2023CSCO非小細胞肺癌診療指南
此外，一項 2b 期試驗（NCT03452592）的結果顯示，獲得性EGFR C797X突變是對伏美替尼治療最常見的耐藥機制。研究人員假設，第一代TKI埃克替尼可能克服由於EGFR C797S突變引起的伏美替尼耐藥，並且第一代和第三代EGFR抑制劑的雙重抑制可能延緩獲得性耐藥的發生。
研究設計和相關數據
研究設計
這是一項正在廣東醫科大學附屬醫院進行的單臂、開放標籤 2 期臨床試驗，該試驗旨在探索伏美替尼聯合埃克替尼在 18 歲以上、組織學或細胞學確診、局部晚期或轉移性、含有EGFR 19 外顯子缺失、L858R突變或 20 外顯子插入突變的非小細胞肺癌一線治療中的作用。
入組患者應至少有一個可測量的病變（基於RECIST v1.1標準）。在第一劑研究治療前至少 4 周未接受類固醇，無症狀、中樞神經系統轉移穩定的患者也可入組。該研究計劃招募40名患者。18 名參與者每日口服一次 80 毫克伏美替尼，口服三次 125 毫克埃克替尼。患者會持續接受治療直到出現無法忍受的毒性或疾病進展。
研究者評估的PFS為試驗的主要終點。次要終點包括ORR、DCR、總生存期和安全性。
在數據截止之前，入組和治療的中位年齡為 61.5 歲（範圍 43-82歲）。55.6% 的患者為女性，27.8% 的患者有吸煙史。ECOG評分從 1（88.9%）到 2（11.1%）不等。EGFR突變狀態包括 19外顯子缺失（55.6%）、L858R（38.9%）和 20外顯子插入（5.6%）。此外，83.3% 的患者有中樞神經系統轉移。大多數患者為IV期疾病（94.4%），1例為III期疾病。
基線數據
療效數據
在 2022 年 11 月 30 日的數據截止時，中位隨訪時間 230 天，接受雙藥治療的患者（n = 18）尚未達到研究者評估的中位無進展生存期（PFS）。此外，確認的客觀緩解率（ORR）為 88.9% ，16 名有反應的患者均取得了部分緩解；疾病控制率（DCR）100%。所有患者均實現腫瘤體積縮小，中位最佳百分比變化為 -34.4%（範圍 -76.1%至-27.1%）。值得注意的是，在基線期發生CNS轉移的 15 例患者中，聯合用藥的ORR為 86.7% ，DCR為 100% 。
研究人員評估的腫瘤緩解程度
基線期發生CNS轉移的患者中，研究人員確定的腫瘤緩解情況
研究人員評估的腫瘤最佳減小比例瀑布圖
安全性
在安全性方面，觀察到的不良事件與先前的報告一致。100% 的患者觀察到任何級別的治療不良反應（TEAE）。在至少 20% 的患者中，最常見的TEAE包括腹瀉（27.8%）、天冬氨酸轉氨酶升高（AST，27.8%）、丙氨酸轉氨酶升高（ALT，22.2%）和皮疹（22.2%）。唯一報告的 3 級TEAE是腹瀉，導致治療中斷 7 天；此後，患者繼續服用 80 mg的伏美替尼。沒有患者因TEAE而出現劑量減少或停藥。
TEAE總覽
結 論
在具有中樞神經系統轉移的EGFR突變NSCLC患者中，伏美替尼聯合埃克替尼一線治療顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。這種聯合治療在EGFR突變的NSCLC中耐受性良好。觀察到的不良事件與先前的報告一致。
這項研究目前仍在進行中，未來將評估更多結果。這項研究可能有助於闡明雙重EGFR-TKl療法在一線治療中的作用。
參考文獻：
[1]Furmonertinib Plus Icotinib Elicits Antitumor Activity in EGFR+ NSCLC With CNS Metastases.https://www.onclive.com/view/furmonertinib-plus-icotinib-elicits-antitumor-activity-in-egfr-nsclc-with-cns-metastases
[2]Chen H, Lin M, Jiang J, et al. Furmonertinib plus icotinib for first-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Presented at: 2023 European Lung Cancer Congress; March 29-April 1, 2023; Copenhagen, Denmark. Poster 25P.