肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌發病人數占比約為80%。基因檢測為非小細胞肺癌提供了一種個性化、高精準的診療方法。
針對基因檢測在非小細胞肺癌診療中的意義，小編整理了幾個問題：1.晚期NSCLC檢出BRAF V600突變可考慮什麼靶藥？2.晚期NSCLC檢出EGFR 20號外顯子插入突變如何選擇靶藥？3.請您談一談晚期NSCLC檢出難治KRAS G12C突變，有哪些靶藥可供選擇？4.醫保範圍內針對ALK陽性晚期NSCLC的靶向藥物包括哪些？5.晚期NSCLC患者PD-L1檢測應該如何選擇抗體？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了江西省萍鄉市人民醫院呼吸與危重症醫學科副主任醫師——沈湘波教授，針對上述問題做了簡要解答。
沈湘波 教授
萍鄉市人民醫院呼吸與危重症醫學科副主任醫師
萍鄉市醫學會呼吸病學分會常務委員兼秘書
江西省研究型醫院學會呼吸介入內鏡學組委員
江西省整合醫學會間質性肺病分會第一屆委員會委員
湖南省殘疾人康復協會肺康復專業委員會常委
湖南省哮喘聯盟委員
湖南省康復醫學會科普分會委員
繪真：晚期NSCLC檢出BRAF V600突變可考慮什麼靶藥？
沈湘波教授：BRAF突變在非小細胞肺癌（NSCLC）當中的發生率大概為2%-4%，而BRAF V600約占所有BRAF突變的50%，其中V600E突變最為常見。攜帶BRAF V600突變的患者預後較差，無進展生存期和總生存期較短，且傳統化療和免疫治療對BRAF V600突變患者療效有限。2022 WCLC（世界肺癌大會）中國肺癌註冊研究入組了20名攜帶有BRAF V600E突變的中國患者，旨在評估達拉非尼聯合曲美替尼治療方案的療效和安全性。結果顯示，不論是初始治療還是經治BRAF V600E突變的NSCLC患者，IRC評估的ORR高達75%，提示該方案在中國人群中具有更大的優勢。基於此，2022年3月，達拉非尼聯合曲美替尼在中國獲批上市，用於BRAF V600突變陽性轉移性NSCLC患者的治療。目前，國外的NCCN指南和國內的CSCO指南均建議，對晚期NSCLC患者進行BRAF突變檢測，並推薦達拉非尼聯合曲美替尼用於BRAF V600E突變的NSCLC患者。此外，2022年國家醫保已經將達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF V600陽性突變NSCLC適應證納入醫保目錄，大大提高了老百姓接受雙靶聯合治療的可及性！
繪真：晚期NSCLC檢出EGFR 20號外顯子插入突變如何選擇靶藥？
沈湘波教授：EGFR 20號外顯子插入突變（Ex20 ins）在NSCLC患者中占2％，在EGFR陽性的NSCLC患者中占10％。目前，我們發現100多種EGFR Ex20 ins突變亞型。約95%的EGFR Ex20 ins都位於後端的環狀結構區域，這部分突變對一代、二代、三代EGFR-TKI耐藥。目前，針對20ins突變，NCCN指南推薦將含鉑雙藥化療作為標準一線治療方案。另外，將埃萬妥單抗和莫博賽替尼推薦作為化療失敗後的二線或後線治療方案。2023年1月，莫博賽替尼在中國國內上市，用於含鉑化療期間或之後進展且攜帶EGFR Ex20 ins突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。ExkivityⅠ/Ⅱ期臨床研究結果顯示，114例既往接受過含鉑化療的EGFR 20ins突變的NSCLC患者，接受莫博賽替尼治療後，ORR高達35%，中位總生存期達20.2個月。這是國內首個也是目前唯一一個獲批用於EGFR Ex20 ins突變的TKI藥物，填補了臨床治療的空白，提高了該人群治療藥物的可及性。而位於前端C螺旋區的個別EGFR Ex20 ins亞型（例如A763_Y764insFQEA和A763_Y764insLQEA），NCCN指南明確指出，仍對EGFR-TKI表現為敏感，所以檢出該突變的患者在靶向藥物的選擇上會更加豐富。
繪真：請您談一談晚期NSCLC檢出難治KRAS G12C突變，有哪些靶藥可供選擇？
沈湘波教授：KRAS突變在中國非小細胞肺癌中發生率有12.1%，其中G12C是最常見的亞型，占29.6%，其次是G12D和G12V。2021年，FDA批准首款KRAS G12C抑制劑索托拉西布（Sotorasib，AMG-510）上市，打破了KRAS靶點無藥可用的局面。根據Ⅱ期臨床試驗CodeBreak100公布的數據，索托拉西布在之前接受過免疫治療聯合化療或單獨化療治療發生進展、且攜帶KRAS G12C突變的患者中，客觀緩解率達到了36%。隨後，基於KRYSTAL-1研究的最新數據，阿達格拉西布（Adagrasib，MRTX849）在局部晚期或轉移性KRAS G12C突變的非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率為43%，2022年，FDA批准阿達格拉西布用於既往接受過至少一次系統性治療的KRAS G12C突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。另外，基於2022年ESMO免疫腫瘤學大會（ESMO-IO）公布的KRYSTAL-1和KRYSTAL-7研究的結果，阿達格拉西布聯合帕博利珠單抗可能為攜帶KRAS G12C突變晚期NSCLC提供一種無需化療的選擇。此外，國研藥物JAB-21822、IBI351和D-1553等在KRAS G12C非小細胞肺癌中顯示出療效。其中，國家藥監局（NMPA）已授予國研創新藥IBI351突破性療法認定，用於治療至少接受過1線全身治療的KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌患者。期待更多的國研好藥早日獲批，落地醫保，造福更多國內的肺癌患者。
繪真：醫保範圍內針對ALK陽性晚期NSCLC的靶向藥物包括哪些？
沈湘波教授：ALK是肺癌發生髮展的重要驅動基因之一。ALK基因融合在我國NSCLC中的發生率達5.5%，患者一旦檢出該變異，對ALK抑制劑的治療有很好的應答，生存期可得到顯著延長，因此，ALK基因融合被稱為NSCLC的「鑽石突變」。目前，針對ALK陽性晚期NSCLC，進入醫保的靶向藥物還是比較豐富的，包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、洛拉替尼和布格替尼。這些藥物進入醫保，不僅僅減輕了患者的家庭經濟負擔，也豐富了患者對靶向藥物的選擇。例如布格替尼，於去年上市，被認為是ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療的優選方案。Ⅲ期研究ALTA-1L顯示，與克唑替尼相比，布格替尼一線治療將患者的疾病進展或死亡風險降低了57%，研究者評估的布格替尼組的中位無進展生存期為30.8個月，而克唑替尼組僅為9.2個月。值得注意的是，布格替尼對基線伴腦轉移的患者也展現出了卓越的療效，BIRC評估的顱內客觀緩解率達74%，中位無進展生存期達24個月，而克唑替尼組的分別為62%和5.6個月。因此，布格替尼進入醫保，為患者帶來了更優生存的一線選擇。
繪真：晚期NSCLC患者PD-L1檢測應該如何選擇抗體？
沈湘波教授：隨著免疫治療的發展，預測免疫治療療效的生物標誌物越來越多，包括PD-L1、MSI和TMB。其中，PD-L1是目前公認臨床證據最為充足且最容易實現臨床檢測的生物標誌物。目前，PD-L1免疫組化檢測常用的抗體有22C3、28-8、SP142、SP263和73-10。指南和專家共識推薦，晚期NSCLC驅動基因陰性患者，推薦進行PD-L1檢測。然而，隨著PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的獲批，NSCLC進行PD-L1免疫組化檢測的試劑等也隨適應證需要作為伴隨診斷或補充診斷而相應獲批，因此，各個藥物分別對應不同的抗體克隆號，且判讀閾值也各不相同。具體來說，在NSCLC中，對應22C3的免疫藥物包括帕博利珠單抗和西米普利單抗（Libtayo），對應28-8的免疫藥物有納武利尤單抗，對應SP142的免疫藥物有阿替利珠單抗，對應SP263的免疫藥物有帕博利珠單抗、納武利尤單抗和度伐利尤單抗，對應73-10的免疫藥物有阿維魯單抗（Bavencio）。因此，患者應根據不同藥物對應的抗體進行選擇。此外，研究顯示，28-8、22C3和SP263三種抗體檢測的一致性較高，73-10抗體的敏感性更高。因此，患者可根據自己的情況和需求選擇合適的抗體進行檢測。此外，針對晚期NSCLC免疫治療，TMB也是指南提到的預測性生物標誌物，用於指導帕博利珠單抗等免疫檢查點抑制劑的用藥方案。