通訊作者：李喆 副教授
單位：1. 四川大學華西醫院心理衛生中心
文章來源：Xiao Li, Zhenzhen Xiong, Yaya Liu, Yiwen Yuan, Junfeng Deng, Weiyi Xiang and Zhe Li*. Case report of first-episode psychotic symptoms in a patient with early-onset Alzheimer’s disease [J]. BMC Psychiatry, 2020;20(1):128. Published 2020 Mar 17. doi:10.1186/s12888-020-02537-9
本個案研究得到以下課題資助：
1. 四川省科學技術廳課題（2017SZ0049）
2. 四川省衛生健康委員會課題（19PJ187）
3. 成都醫學院研究生教改項目(CYAL-201907)
4. 全國醫學專業位研究生教育指導委員會（中國學位與研究生教育會醫學專業工作委員會）課題 (C-YX20190302–02)
研究背景
阿爾茨海默病（AD）是一種常見的以進行性認知障礙為特徵的神經退行性疾病。據報道，我國65歲及65歲以上人群中AD患病率為3.21%，這對患者及其家庭、照顧者以及整個社會來說都是巨大的負擔和挑戰。由於阿爾茨海默病是一種慢性疾病，早期診斷和干預對改善預後至關重要。
AD可分為早髮型AD（起病年齡在65歲之前）和晚髮型AD（起病年齡在65歲及以後）。早髮型AD僅占所有AD患者的5.5%，容易被忽視。痴呆的精神行為症狀（BPSD）包括躁動/激越、攻擊、冷漠、抑鬱、精神病、去抑制，可能發生在AD早期甚至是痴呆症狀出現之前。出現BPSD時，AD與其他一些精神疾病，如抑鬱症或精神分裂症，尤其是極晚發精神分裂症（VLOSLP） 鑑別困難。VLOSLP通常發生在60歲以後，以妄想和幻覺等精神病性症狀為特徵，其患病率為0.1-0.5%。VLOSLP患者通常有精神病性症狀和輕度認知功能下降，因此極易被誤診為AD。早髮型AD患者若僅出現BPSD，而無明顯的認知功能下降，易被誤診為VLOSLP。
分揀蛋白相關受體L1（SORL1）是基因編碼一種參與Aβ澱粉樣前體蛋白加工的蛋白，並參與Aβ肽的分泌過程。先前的文獻報道，該基因的突變與AD有關。但以往的研究更傾向於研究AD中更常見的基因突變，如APP、PSEN1和PSEN2基因，SORL1基因突變在AD中的潛在作用被忽視。
我們報告一例合併SORL1基因突變的AD患者，其首發精神病性症狀出現在65歲之前，最初被誤診為精神分裂症。據我們所知，這是首例以精神病性症狀和錐體外系症狀為首發的早髮型AD的病例報告。
病例資料
患者為63歲的中國女性，右利手，高中文化，2018年9月到我院住院治療。從2016年開始，該病人無明顯誘因出現精神病性症狀，憑空聽見有人在議論她，有人要傷害她。有時她會告訴家人，她聽到了敲門聲。日常活動需要他人的幫助。睡眠質量很差，但未出現意識障礙。患者當時未接受任何治療。
圖1 2016年頭部MRI未見明顯結構異常
（Li X, et al. 2020）
上述情況持續了大約1年後，患者被家人帶至我中心門診就診。頭部磁共振檢查未發現明顯的大腦結構異常（圖1）。根據《精神疾病診斷與統計手冊》第五版（DSM-5），患者被診斷為精神分裂症。予以奧氮平5 mg每晚1次，患者服藥1個月後幻覺和妄想症狀消失，但開始出現行動遲緩，且脖子變得僵硬；同時出現情景性記憶障礙，總是忘記剛發生的事情，重複問同樣的問題，以及外出後找不到回家的路。患者的自理能力，如穿衣和進食，也受到了損害。然而，患者當時並未出現語言障礙，而且能夠正常與家人溝通。
予以鹽酸苯海索2 mg每晚1次，治療疑似奧氮平引起的錐體外系症狀，但症狀並未改善。2017年7月，奧氮平的劑量減少至2.5 mg每晚1次，但1個月後患者的症狀仍未改善。因此，我們認為患者的運動症狀並不是由奧氮平引起的，於是停止使用鹽酸苯海索。2018年5月，患者的頸部僵硬加重，逐漸蔓延至四肢，並出現了嚴重的頸部、四肢和姿勢僵硬，但未出現震顫。患者漸起走路不穩，運動遲緩，記憶力下降，生活自理能力明顯下降，但並未表現出不恰當的社會行為、冷漠或飲食習慣改變，對其家庭成員的感受也能有正常的反應。
患者於2018年9月於我院住院治療。據患者親屬提供的信息，患者無吸煙或飲酒史，無精神疾病史；既往有膽囊摘除手術病史。患者有良好的家庭成員的支持，未報告任何重大不良生活事件。病人及其親屬否認曾經濫用精神活性藥物。患病期間，患者未表現出任何暴力、易激惹和自殺、自傷行為。入院時生命體徵穩定，體格檢查未發現明顯異常。血尿、血糖、肝腎功能、甲狀腺功能未見異常，無感染跡象。腦電圖、心電圖和經顱都卜勒超聲檢查結果未見異常。
精神狀態檢查未引出幻覺或妄想。患者情緒穩定，但有短暫的定向障礙，注意力、計算和語言能力存在缺陷，記憶延遲。患者還表現出視覺空間組織和抽象思維方面的缺陷。自知力缺失。簡易精神狀態檢查（MMSE）得分為16分，蒙特婁認知評估（MoCA）得分為9分。
圖2 2018年9月頭部MRI示輕度額顳葉萎縮
（Li X, et al. 2020）
住院期間，患者頭部MRI顯示輕度額顳葉萎縮（圖2）。MMSE得分為16/30（滿分30分），表現出短暫的方向感喪失、注意力、計算能力和語言能力方面的缺陷，以及記憶延遲。MoCA得分為9/30（滿分30分），結果提示患者在視覺空間組織、注意力、語言能力、時間取向和抽象思維方面存在缺陷。日常生活活動量表（ADL）總分為54分，提示日常生活活動困難。
根據患者2年的服用抗精神病藥物和四肢肌張力增高的病史，診斷為遲發性運動障礙；但經過神經內科專家會診後，根據其運動遲緩和肌張力增高，診斷為帕金森綜合徵。停用奧氮平，予以美多芭（375 mg/d）、鹽酸普拉克索（0.75 mg/d）、鹽酸司來吉蘭（5 mg/d）、鹽酸苯海索（3 mg/d）聯合治療。兩周後，患者的運動遲緩、僵硬和蹣跚的步態有所改善，但其記憶力未明顯改善。患者於2018年10月出院。
圖3 2019年8月頭部MRI示雙側額顳葉中度萎縮
（Li X, et al. 2020）
出院後2個月隨訪，我們給患者進行了痴呆相關的基因檢測，分析了53個與痴呆相關的基因，唯一檢測到的突變為SORL1雜合突變（chr11:121340726, c.296A>G）。認知評估顯示MMSE和MoCA得分均為20/30。予以美金剛（10 mg/d）和鹽酸多奈哌齊（10 mg/d），並停止服用鹽酸苯海索，但在2019年7月隨訪時，患者的認知功能仍沒有明顯改善。2019年8月隨訪時，頭部核磁共振顯示額顳葉萎縮（圖3），相比2018年加重，而18F-FDG PET/CT顯示雙側額葉和尾狀核代謝減退。MoCA得分為23/30，但ADL得分下降至31（表1）。患者無法完成許多日常生活活動。
表1 2019年8月患者ADL得分（Li X, et al. 2020）
1分為正常，2-4分提示存在功能損害
該患者最終被診斷為可能的AD，依據是患者存在早期嚴重的情景性記憶障礙、內側顳葉萎縮，並基於PET/CT的腦葡萄糖低代謝，以及AD相關的基因突變。2019年10月的最後一次隨訪中，患者表現出記憶力差、反應慢和運動遲緩，但沒有出現精神病性症狀。
圖4 患者病史回顧（Li X, et al. 2020）
討論
根據既往的文獻報道，這是首例存在SORL1基因突變、65歲之前就出現精神病性症狀並被誤診為精神分裂症的AD患者。接受抗精神病藥物治療1個月後，患者精神病性症狀消失，但開始出現強直、運動遲緩和認知功能受損。患者未表現出精神分裂症患者的典型臨床病程特徵。結合神經心理檢查、頭部MRI、18F-FDG PET/CT和基因分析的結果，該患者診斷為早髮型AD。
AD是痴呆中最常見的類型。許多AD患者最終會表現出痴呆相關的精神行為症狀，包括活動增加、精神病性症狀、情感症狀和淡漠。一項以中國老年痴呆人群為研究對象的研究發現，半數老年痴呆患者至少有一種精神或行為症狀。精神症狀常見於痴呆的早期，可出現於疾病的各個階段，但很少見於早髮型AD。痴呆的精神和行為症狀會增加患者的醫療費用，降低生活質量，導致長期住院，給護理人員帶來巨大的負擔。因此，早期發現和治療這些症狀有助於改善AD患者的預後。
本例患者在接受奧氮平治療後出現肌張力增高、運動遲緩、認知功能下降等症狀。與第一代抗精神病藥物相比，奧氮平導致這些症狀的發生率較低，而且該患者在減少奧氮平劑量以及加用鹽酸苯海索後症狀並無改善。因此，我們認為該藥不是導致患者出現錐體外系症狀的病因，推測其錐體外系症狀是AD的帕金森樣症狀；這些症狀在許多AD患者中都可以觀察到，與日常活動能力下降以及嚴重的認知障礙 （包括注意力和視覺空間缺陷） 相關。一項縱向研究還發現，帕金森樣症狀的逐漸惡化與AD患者的認知能力下降密切相關。對這些症狀的篩查可能有助於AD的早期發現，而這些症狀也可以作為預測認知功能預後的指標。早期AD患者的錐體外系症狀也與黑質病變有關，包括α-突觸核蛋白聚合、tau蛋白過度磷酸化，和神經元丟失。
我們課題組先前的研究發現了21個與AD密切相關的基因，包括：TGFB1、CTNNB1、APP、IL1B、PSEN1、PTGS2、IL6、VEGFA、SOD1、AKT1、CDK5、TNF、GSK3B、TP53、CCL2、BDNF、NGF、IGF1、SIRT1、AGER和TLR。其他一些研究還發現APP、PSEN1和PSEN2的突變與早髮型AD有關。雖然我們分析了53個與痴呆症相關的基因，但該患者只在SORL1基因上出現了突變。SORL1基因是編碼一種參與Aβ澱粉樣前體蛋白加工的蛋白，並參與Aβ肽的分泌。研究發現，在非痴呆的老年人中，SORL1的突變與年齡相關的認知能力下降有關。在AD中也發現了該基因的突變，甚至可能是早髮型AD的危險因素。因此，該患者存在的早期認知能力下降，包括時間定向障礙、注意力、計算能力和語言能力的缺陷，以及顯著的情景記憶障礙，可能與該基因的突變有關。
既往研究表明，SORL1基因的突變與AD患者的帕金森樣症狀有關，如靜止震顫、肌張力增高、面部表情減少、步態不穩和運動遲緩等。此外，SORL1的變異也會影響大腦結構。一項針對中國人群的結構MRI研究發現，SORL1變異與老年人右側顳中極灰質體積減少有關。另一項針對中國人群的腦結構研究發現，攜帶SORL1等位基因A的個體，其右側後扣帶、左側枕中、額葉內側和顳上回腦區腦灰質體積減小。這些研究結果表明，SORL1基因變異對大腦結構存在一定影響。該患者存在額顳葉萎縮，這種腦結構的改變可能與SORL1基因突變有關。因此，SORL1基因突變可能導致認知能力下降、帕金森樣運動症狀和大腦結構改變。早期篩查SORL1基因突變可能對早髮型AD的診斷有所幫助。
本例患者發現了額顳葉萎縮，但診斷上並不考慮額顳葉痴呆，主要是因為患者未表現出典型的語義變異型原發性進行性失語症的語言功能受損，也沒有表現出額顳葉痴呆行為變異型的相關症狀，如早期行為脫抑制、淡漠、缺乏同情心、飲食習慣變化。考慮到這些因素，加之SORL1突變與額顳葉痴呆並無聯繫，我們傾向於早髮型AD的診斷。最近的一項神經影像學研究發現，額葉、顳葉等腦區體積可以預測AD的精神行為症狀，其中額葉體積是預測最有力的指標。因此，該患者額顳葉萎縮可能與患者早期出現的精神行為症狀有關。
總之，彌散腦結構改變、代謝的變化、認知的缺陷以及帕金森運動症狀都可能與SORL1基因突變有關。因此，當患者出現精神病性症狀以及SORL1基因突變，且起病較典型精神分裂症更晚時，應考慮早髮型AD的可能。該患者最初之所以被誤診為精神分裂症，是因為痴呆的精神行為症狀被錯誤地歸為精神分裂症的症狀。我們建議，以精神行為症狀為首發症狀的中老年痴呆患者的診斷應包括詳細的認知功能評估、頭部MRI和PET/CT，以及痴呆相關基因的檢測。
（參考文獻：略）