新發每日持續頭痛（NDPH）是一種特殊類型的慢性每日頭痛，同時也可能是最難以治療的原發性頭痛之一。由於頭痛遷延不愈給患者身心造成極大的痛苦，嚴重影響生活質量。目前NDPH 缺乏特異性治療方法。尚無基於臨床隨機對照試驗的NDPH 治療指南，在治療NDPH時，大多數醫師主要基於自身經驗。近期，J Headache Pain上發表了一篇系統綜述，對NDPH的流行病學、機制及治療進展進行了全面介紹，本文對其中藥物治療部分的要點進行總結。
醫脈通編譯整理，未經授權請勿轉載。
概述
新發每日持續頭痛（NDPH）是一種特殊類型的慢性每日頭痛，最早由Vanast於1986 年描述，他稱之為良性每日持續頭痛綜合徵，認為是一種「良性或自限性」頭痛。然而其後的研究發現，NDPH 可能是最難以治療的原發性頭痛之一。目前NDPH 缺乏特異性治療方法。尚無基於臨床隨機對照試驗的NDPH 治療指南，故在治療NDPH時，大多數醫師主要基於自身經驗。此外，在臨床上常用治療偏頭痛的藥物來治療——儘管兩者並非同一種疾病，且治療效果也缺乏臨床證據。並且有時即使積極的藥物治療通常也會無效或僅部分有效。因此，NDPH患者容易出現過度使用藥物的情況。本文對文獻中關於NDPH的藥物治療方法進行總結。
01 甲基強的松龍
Prakashand Shah等觀察了9例NDPH患者採用高劑量甲基強的松龍（5天）的治療反應。其中6例在靜脈注射（IV）甲基強的松龍後，口服類固醇激素2-3周。結果顯示所有患者均有所好轉，7例患者在2周內幾乎完全緩解，而另外2例患者在開始治療後1.5-2個月內疼痛完全緩解。但該研究存在一些不足， 9例患者中有5例在頭痛開始後幾周就接受治療，而國際頭痛疾病分類（ICHD）診斷標準要求至少3個月的頭痛才能診斷NDPH。因此，在某些符合ICHD-3診斷標準的典型病例中，高劑量靜脈注射皮質類固醇激素的治療，可能不會那麼理想。
02 四環素類衍生物
強力黴素是一種公認抑制TNF-α的藥物。在Rozen報告的一項小型開放標籤試驗中，4例腦脊液中高TNF-α水平的難治性NDPH患者每天兩次給予100 mg強力黴素治療，持續3個月。其中3例患者報告頭痛是由感染引起的，且所有患者在強力黴素啟動治療後3個月內均有改善。2例腦脊液TNF-α水平最高的NDPH患者疼痛完全緩解，而1 例疼痛頻率及強度降低80%，另1例則均降低50%。
此外，Rozen已描述了將孟魯司特（10mg/次，2次/d）加入強力黴素或二甲胺四環素中治療NDPH的某些作用。但文獻中並無證據支持孟魯司特用於NDPH的治療。
03 托吡酯和加巴噴酯
Rozen觀察了採用托吡酯和加巴噴酯治療的5例NDPH患者的治療反應，5例患者均顯示出良好的治療反應，但目前未再出現較好的循證證據支持使用這些藥物治療NDPH。
04 美西律
Marmura等進行了一項回顧性研究，報道了9例難治性慢性每日頭痛患者，包括3例接受美西律（600～1500mg/d）治療的NDPH患者。結果顯示，3例NDPH患者疼痛強度均降低，僅有1 例NDPH患者降低了發作頻率。但在治療期間出現嚴重的不良反應，包括噁心、疲乏、震顫、眩暈、心悸、共濟運動失調等。故權衡療效與風險，美西律尚難以作為治療NDPH 的常規藥物。
05 神經阻滯
神經阻滯也可能在治療NDPH 方面有效。Robbins等報道了接受外周神經阻滯NDPH患者，其阻滯神經主要為枕大、枕小神經，耳顳、框上、滑車神經等。結果顯示，54% 患者可獲得緩解，在符合ICHD-2診斷標準的NDPH 患者中，平均緩解時間為18 個月。
Hascalovici等在一項回顧性調查研究中，報道了3例NDPH患者接受周圍神經阻滯治療的反應達67%。他們認為神經阻滯是治療老年NDPH患者安全有效的策略。
Puledda等報告指出，在22例接受使用1％的利多卡因和甲基強的松龍更廣的枕神經阻滯治療的兒童和青少年NDPH患者，59%患者治療效果有所改善。
06 A型肉毒毒素（BTX）
Spears報道了一例接受3個療程BTX注射治療的67歲NDPH患者，其在每次治療後有8-12周的絕對無痛期。
Trucco和Ruiz報道了一例19歲難治性NDPH的女性，其在首次注射BTX後疼痛部分緩解，在第3個周期後，疼痛幾乎完全緩解。
另外，Tsakadze和Wilson報道，每3個月接受BTX注射治療的兩例難治性NDPH患者，其中1例患者的疼痛緩解率為75％，另1例為100％。
07 靜脈注射利多卡因
Marmura等在一項回顧性研究中，納入了68例頑固性慢性每日頭痛患者，其中包括12例NDPH患者，均接受了靜脈注射利多卡因治療。結果顯示25.4％的受試者疼痛完全緩解，57.1％的受試者部分緩解。他們認為NDPH患者可能會從靜脈注射利多卡因治療中獲益。
Akbar報道了一例診斷為NDPH16歲的男性患者，其對幾種積極的住院治療方法均無效。之後採用IV利多卡因治療，隨後報告，其頭痛完全緩解2周，嚴重程度和頻率下降近3個月。
08 靜脈注射雙氫麥角胺（DHE）
Nagy等觀察了靜脈注射（IV）DHE在治療難治性原發性頭痛中的作用。在11例NDPH病例中，2例具有偏頭痛特徵的患者表示，從DHE療法中輕度獲益。因此，研究者認為，與IV DHE在慢性偏頭痛中的作用相反，用IV DHE治療NDPH的效果，特別是無偏頭痛特徵的NDPH，療效不容樂觀。
09 靜脈注射氯胺酮
Pomeroy等在一項回顧性研究中，用亞麻醉劑量的氯胺酮輸注治療了14例先前在積極治療中失敗的NDPH患者。結果顯示，8例（57.1%）接受氯胺酮的NDPH患者出現急性反應，其中一半報告藥物治療的持續作用。由於氯胺酮的耐受性較好，氯胺酮在難治性NDPH病例試驗中可能被認為是合理的。
10 尼莫地平
Rozen等報道了一例46歲的NDPH患者，該患者開始時為雷擊樣頭痛，隨後13個月間出現每日慢性頭痛伴有失語症。該患者每天兩次服用尼莫地平30 mg後所有症狀都快速、完全緩解。作者指出該患者是一種特殊的NDPH亞型，主要是由於腦脊液TNF-α水平的快速升高引起的連續性腦動脈痙攣所致的。這也是唯一報道尼莫地平在治療NDPH中的病例研究。
11 聯合用藥
Prakash等採用IV甲基強的松龍、IV丙戊酸鈉、抗抑鬱藥（阿米替林或度硫平）和萘普生聯合治療了37例NDPH患者，均持續治療3-6個月。在中位隨訪9個月後， 37％的患者的臨床反應為「非常好」（每月≤1次頭痛），30%患者為「良好」（ 每月頭痛頻率或天數減少50%）。
總之，氯胺酮輸注、A型肉毒桿菌毒素，IV利多卡因，IV甲基強的松龍和神經阻滯可能是NDPH患者的一種治療選擇，這些患者通常對常規預防藥物無反應。同時一些病例報道表明，如果在NDPH疾病早期（發病3-12個月內）階段，給予患者適當的治療，臨床預後會更好。但是，這種關聯尚未在研究中被證實。
小結
NDPH 是一種臨床上較罕見的原發性慢性每日頭痛，發病機制尚不明確，除少數患者頭痛可自發緩解外，多數患者遷延不愈，嚴重失能。目前專家建議，對於由不同觸發因素導致的NDPH 可採取不同的治療手段。未來建議進行多中心隨機對照試驗，以更好地了解NDPH並尋求循證治療依據。
醫脈通編譯自：Yamani, N., Olesen, J. New daily persistent headache: a systematicreview on an enigmatic disorder. J Headache Pain 20, 80 (2019).https://doi.org/10.1186/s10194-019-1022-z.