他汀類藥物是治療血脂異常和防治動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要藥物，但很多人包括患者和少部分醫生都對其不良反應心存顧慮。那麼，他汀類藥物的安全性究竟如何呢？
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通過對2000-2017年的文獻進行總結分析，歐洲動脈粥樣硬化學會共識組認為，長期他汀類藥物治療非常安全，臨床上相關不良反應的風險很低，心血管獲益遠遠大於不良反應風險。
他汀相關的肌肉症狀
他汀相關的肌肉症狀（SAMS）是臨床中遇到的主要不良反應（圖1）。
圖1 他汀治療相關不良反應的相對患病率
一項研究發現，在安慰劑對照的隨機雙盲階段，SAMS的發生率為0.1%~0.2%，而患者知道自己服用他汀時，SAMS的發生率為7%~29%；表明存在「反安慰劑效應」，所謂的SAMS可能是主觀性不良反應。
表1 關於SAMS的關鍵信息
對葡萄糖穩態的影響
他汀類藥物治療與空腹血糖水平小幅升高相關。一項涉及13項隨機對照試驗（RCT）的薈萃分析顯示，他汀治療可使每1000名患者中額外增加1例糖尿病（他汀組12.23，對照組11.25），但也預防了5例首次心血管事件。由於未考慮多個復發事件，因此這一獲益是被低估的。
另一項納入5項RCT、4萬名穩定性冠心病或近期發生ACS患者的薈萃分析顯示，高強度他汀治療使糖尿病風險增加12％，而心血管疾病風險降低了16％，換句話說，每增加1例糖尿病，可預防3.5次心血管事件。
有證據表明，他汀類藥物會影響葡萄糖穩態，但發生糖尿病的風險很小。雖然這種影響被認為是藥物的類效應，但近期的研究發現情況可能並非如此，普伐他汀和匹伐他汀對有或無糖尿病者的血糖參數的影響是中性的。但關於這一點，目前還缺乏頭對頭研究。
關鍵信息
來自RCT和遺傳學研究的一致證據表明，他汀類藥物治療與新發糖尿病風險的適度增加有關，但每1000人接受治療，可預防5例新的心血管事件，出現1例新發糖尿病。
具有代謝綜合徵或前驅糖尿病特徵者出現這種不良反應的風險更大，但這一人群中未服用他汀者發生糖尿病的風險也更高。
在大多數研究中，糖尿病的診斷是基於實驗室檢查HbA1c >6.5而無症狀；這種基於HbA1c水平得出的與糖尿病的相關性，需要對長期發病率和死亡率進行隨訪。
患者應該放心，他汀類藥物預防心血管疾病的益處遠遠超過血糖升高的潛在風險，特別是在HbA1c升高的個體中。
認知功能
他汀類藥物是否與認知功能改變相關，這是一個相對比較複雜的問題。FDA認為，沒有證據表明他汀類藥物會增加痴呆、輕度認知障礙或者認知功能下降的發生率。儘管如此，他汀類藥物的說明書被修改為包括認知副作用，如記憶喪失和混亂，不過FDA強調他汀類藥物的心血管獲益超過了上述可能的不良反應。
關鍵信息
他汀類藥物治療不會對認知功能產生不利影響。
在使用他汀類藥物加依折麥布或PCSK9抑制劑聯合治療達到非常低的LDL-C水平時，沒有跡象表明對認知功能產生任何不良影響。
孟德爾隨機分析支持以下發現：低LDL-C水平與阿爾茨海默病、血管性痴呆、任何痴呆或帕金森病的風險沒有因果關係。
對腎功能的影響
除了親水的普伐他汀和瑞舒伐他汀，其他的他汀在肝臟代謝，並在腎臟清除。KDIGO指南為慢性腎臟病（CKD）患者的血脂管理提供了建議。最近的薈萃分析表明，他汀治療可降低CKD患者的心血管疾病風險，特別是那些有輕度腎病的患者。
關鍵信息
他汀類藥物與臨床上明顯的腎功能惡化無關。
對於接受強效他汀治療的嚴重腎功能不全患者，根據估算的腎小球濾過率來減量可能是謹慎的。
不能排除他汀類藥物有腎臟保護作用，值得進一步研究。
對肝功能的影響
1．肝酶升高
在服用任何一種他汀的患者中，有0.5%~2.0%出現轉氨酶輕度升高，通常在治療開始後3個月內。但這一數據與安慰劑組沒有顯著差異，不太可能存在臨床相關性，而且通常是短暫的升高。有臨床意義的轉氨酶升高很少見，約為1/10萬。阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀有明顯的劑量反應關係。
對於脂肪肝或非酒精性脂肪肝引起ALT輕度升高的患者，他汀治療不會導致肝病惡化。一項納入超過12萬例慢性肝病患者的最新薈萃分析還顯示，他汀可能減少肝功能失代償，降低死亡率，並可能降低門脈高壓。
然而，在患有活動性B型肝炎病毒感染的患者中，不應處方他汀類藥物，直至血清AST、ALT、GGT、總膽紅素和ALP水平正常。
2．藥物性肝損傷（DILI）
與他汀相關的特異性肝損傷很少見。自20世紀90年代末以來，儘管他汀處方增加，但FDA不良事件報告系統資料庫並未發現使用他汀增加致命或嚴重肝損傷。美國國家脂質學會他汀類藥物肝臟安全工作組認為，他汀類藥物引起的肝毒性非常罕見。
3．肝酶監測
目前的證據不支持他汀治療期間常規定期檢測肝酶，因此不建議無症狀患者檢測肝酶。實際上，常規定期檢測如果發現ALT、AST或GGT水平升高，醫生可能減少或停用他汀，從增加患者發生心血管事件的風險。
如果出現提示肝毒性的症狀，例如異常的疲勞或乏力、食欲不振、腹痛、深色尿液、皮膚或鞏膜黃染，檢測肝功能是合理的。如果ALT>3 ULN，則應停用他汀。在推斷肝酶升高是由他汀引起的之前，應考慮其他潛在的病因。
關鍵信息
使用他汀但無症狀的患者，單純的ALT輕度升高沒有臨床意義。對於因脂肪肝或非酒精性脂肪肝而導致輕度ALT升高的患者，他汀類藥物治療不會惡化肝臟疾病。
有明確臨床意義的他汀類藥物肝損傷非常罕見，可能是他汀類藥物的類效應。
常規定期檢測肝酶是不合理的。
有肝毒性症狀的患者應該檢測肝酶。
腦卒中
RCT證據表明，他汀治療可降低缺血性卒中風險。有些研究發現，他汀治療增加腦出血風險，但未得到證實。
關鍵信息
他汀類藥物治療可降低缺血性卒中的風險，LDL-C水平每降低1 mmol/L，風險降低26％（99％CI 15％-35％）。
SPARCL研究顯示，既往有卒中史的患者服用他汀後出血性卒中略有增加；但對RCT、隊列研究和病例對照研究的分析，沒有證實LDL-C降低與腦出血風險增加的關聯。
有腦血管病史的患者，無需改變他汀治療方案。
白內障
他汀治療與白內障相關的報告主要來自觀察性數據和有限的臨床前研究，而多項RCT未發現二者之間存在關聯。
關鍵信息
他汀類藥物治療與白內障發展無關。
白內障患者無需改變心血管預防策略。
圖2 長期他汀治療的獲益-風險比
長期他汀治療的心血管獲益遠遠超過潛在的風險。歐洲動脈粥樣硬化學會共識組指出，公眾對他汀類藥物不良反應擔憂太過了，部分是由於媒體的報道。事實上，他汀類藥物治療非常安全。
附表：他汀類藥物的藥理學比較
備註：從左到右，親脂性降低；括號中的數字表示次要代謝途徑或轉運蛋白。
醫脈通摘編整理自：François Mach, Kausik K Ray, Olov Wiklund, et al. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. European Heart Journal. 2018; 39(27): 2526-2539.